Amprenavir
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Amprenavir (nombre comercial Agenerase), conocido también como 141W94 o VX-478 (Glaxo Wellcome, desarrollado por Vertex), es un inhibidor de la proteasa (IP) aprobado por la FDA en abril de 1999 para su uso en combinación con otros antirretrovirales en adultos y niños mayores de 4 años infectados por el VIH-1.
Similar al nelfinavir, basicamente es una adaptación molecular del saquinavir para mejorar su biodisponibilidad. Su aprobación se ha realizado después de diferentes ensayos clínicos en combinación con otros antirretrovirales. In vitro tiene actividad sinergica con Zidovudina (AZT), abacavir, Didanosina (DDI) y saquinavir y aditiva con indinavir, ritonavir y nelfinacir. Se elimina como metabolitos en heces y orina.
Se considera similar a los otros IP, que a veces se les denomina de primera generación, en cuanto a potencia aunque puede presentar la ventaja adicional de administrarse en dos dosis diarias. Con esta pauta de administración los resultados obtenidos en monoterapia a las 4 semanas demuestran un descenso medio de 1,95 log10 la carga viral basal y un aumento superior a los 100 linfocitos CD4+, sin encontrarse ninguna resistencia genotípica consistente. Sin embargo se ha observado el fallo de la monoterapia, rebote de la carga viral, a los 3 meses en alguno de los participantes en el estudio (cerca de un 20%, 9/46) por lo que su uso como monoterapia no es aconsejable por la rápida emergencia de resistencias (ACTG 347).
La comparación de la combinación de amprenavir (APV) +AZT/3TC frente a la de AZT/3TC en 173 pacientes demostró que a las 16 semanas el 88% de los pacientes tenían menos de 400 copias/ml de carga viral ARN del VIH-1 y cerca del 60% menos de 50 copias/ml.
Sumario
Mecanismo de acción
El amprenavir inhibe la proteasa aspártica del virus de la inmunodeficiencia humana responsable del Sida. Esta enzima es clave en la fabricación de proteínas estructurales del virus y de las enzimas que controlan su replicación. La inhibición de la proteasa impide, por tanto, la replicación y proliferación del virus. La actividad antivírica del amprenavir es específica para el HIV y este fármaco no es activo frente a otros virus como el de la varicela, herpes o influenza. Tampoco tiene actividad antibacteriana o antifúngica. Cuando se combina con inhibidores de la transcriptasa reversa como la zidovudina, lamivudina, didanosina, o abacavir, el amprenavir muestra un efecto sinérgico. También se actividad se encuentra potenciada cuando se asocia a los inhibidores de la proteasa indinavir o ritonavir.
No se ha observado un aumento de la resistencia por parte de virus aislados en clínica de pacientes tratados con dosis de amprenavir de más de 2.4 g/dia. El amprenavir induce mutaciones en los codones 46, 47, 50, 54, y 84 del RNA viral mientras que se necesitan al menos 2 ó 3 mutaciones en los 46, 47, y 50 para producir una reducción de 10 veces en la sensibilidad del virus al fármaco. La mutación en el codón 50 reduce a la mitad la sensibilidad al amprenavir y otras mutaciones en los codones clave, van reduciendo progresivamente la susceptibilidad del virus al fármaco. Las cepas de HIV-1 que son resistentes al amprenavir muestran resistencia cruzada frente al ritonavir y al indinavir in vitro. El amprenavir es el único inhibidor de la proteasa que induce una mutación en el codón 50.
Farmacocinética
El amprenavir se administra por vía oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen 1 ó 2 horas después de su administración oral. La solución oral de amprenavir y las cápsulas tienen una diferente biodisponibilidad y no se deben intercambiar entre sí. Los alimentos producen una reducción de la biodisponibilidad del amprenavir, aumentando el tiempo para llegar a la Cmax a más del doble y disminuyendo las concentraciones plasmáticas máximas y la AUC en un 46% y 23%, respectivamente. Cuando se administra amprenavir a voluntarios sanos en ayunas, las concentraciones plasmáticas del fármaco se mantienen por encima de IC90 para el HIV durante más de 18 horas.
Cuando se administró a ratas, el amprenovir se distribuyó ampliamente en los tejidos:
Se observaron concentraciones significativas del fármaco en el líquido cefalorraquídeo, lo que sugiere que el fármaco cruza la barrera hematoencefálica. El amprenavir se une a las proteínas del plasma en un 90% y es metabolizado extensamente en el hígago por el sistema enzimático CYP3A4 del citocromo P450. También se sabe que el amprenavir inhibe este sistema enzimático, aunque este efecto es menor que el mostrado por el ritonavir, igual al del indinavir y nelfinavir, y mayor que el del saquinavir. Se han detectado 24 metabolitos, la mayoría de los cuales se excreta en las heces. Menos del 2% de la dosis administrada se elimina sin alterar por la orina. La semivida de eliminación es de 7—9.5 horas. Los pacientes con insuficiencia hepática requieren reajustes en la dosis debido a una reducción en el metabolismo del producto.
Indicaciones y posología
Tratamiento de la infección por el HIV en combinación con otros antirretrovirales:
Administración oral (cápsulas):
•Adultos, adolescentes de > 16 años o adolescentes de > 13 años con un peso > 50 kg: 1200 mg (8 cápsulas de 150 mg) dos veces al día. No se recomienda una monoterapia basada en el amprenavir. Las guías clínicas recomiendan el amprenavir como alternativa a otros inhibidores de la proteasa siempre en combinación con inhibidores de la transcriptasa reversa. No se recomienda la administración del amprenavir en monoterapia.
•Adolescentes de 13 a 16 años con un peso < 50 kg: 20 mg/kg dos veces al día o 15 mg/kg tres veces al día. La dosis máxima de amprenavir no debe exceder los 2.400 mg/día.
•Niños de > 3 años: 20 mg/kg dos veces al día o 15 mg/kg tres veces al día.
•Niños de < 3 años: no se recomienda.
Administración oral (solución):
•Adultos, adolescentes de > 16 años o adolescentes de > 13 años con un peso > 50 kg: 1400 mg (93.3 ml) dos veces al día. La dosis máxima diaria de amprenavir en solución no debe exceder los 2800 mg/día. Las guías clínicas recomiendan el amprenavir como alternativa a otros inhibidores de la proteasa siempre en combinación con inhibidores de la transcriptasa reversas. No se recomienda la administración del amprenavir en monoterapia.
•Adolescentes de 13 a 16 años con un peso < 50 kg: 22.5 mg/kg (1.5 ml/kg) dos veces al día o 17 mg/kg (1.1 ml/kg) tres veces al día.
•Niños de 4-12 años: 22.5 mg/kg (1.5 ml/kg) dos veces al día o 17 mg/kg (1.1 ml/kg) tres veces al día. La dosis máxima no debe superar los 2.800 mg/día.
•Niños de menos de 4 años: el tratamiento con amprenavir solución está contraindicado.
Pacientes con insuficiencia hepática moderada (con una calificación Child-Pugh de 5—8): 450 mg dos veces al día (cápsulas) o 513 mg (34 ml) de amprenavir solución dos veces al día.
Los pacientes con una calificación de Child Pugh de 9—12 recibirán 300 mg dos veces al día (cápsulas) o 342 mg (23 ml) de solución oral dos veces al día Pacientes con insuficiencia renal: No se han estudiado pacientes con insufiencia renal. Sin embargo, dada la pequeña tasa de eliminación del amprenovir en la orina, el efecto de la insuficiencia renal debe ser mínimo. La solución de amprenavir contiene propilenglicol y deberá ser evitado en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Los preparados de amprenavir contienen vitamina E (46 UI de vit E/ml en la solución y 109 UI vit E/cápsula).
Resistencia
Algunos investigadores han sugerido que el perfil de resistencia de amprenavir lo facultaría para tener actividad frente a cepas resistentes a otros IP; sin embargo hasta que no existan datos concluyentes se debe pensar que la resistencia a un IP puede conferir resistencia al resto (resistencia cruzada); en este sentido, algunos autores han señalado la posible resistencia cruzada entre amprenavir e indinavir o ritonavir. Los datos disponibles parecen sugerir que amprenavir podría ser útil en regímenes de primera elección y que los otros IP podrían utilizarse en la terapia de rescate ya que en caso de no presentar resistencia cruzada sería posible salvar la resistencia a amprenavir.
En este sentido en el estudio ACTG 373, pacientes naive a IP que recibieron monoterapia con APV (n=36) o APV+AZT/3TC (n=19) cambiaron a un regimen don indinavir+nevirapina+Stavudine (d4T)/Lamiduvina (3TC) cuando se le descubrió un rebote de su carga viral; después de 76 semanas un 80% de los que recibieron monoterapia con APV y un 70% de los que habían recibido triterapia que incluía APV tenían niveles de carga viral indetectable, lo que puede indicar falta de resistencia cruzada entre los IP o una eficaz terapia de rescate administrada precozmente. También se ha informado que en pacientes naive a IP que presentaban un aumento de al menos 4 veces la sensibilidad a APV no presentaba resistencia fenotípica a otros IP salvo un aumento similar en ritonavir.
Los estudios iniciales sugieren que la principal mutación que confiere resistencia a amprenavir se localiza en la posición 50; más raras son las mutaciones en posición 46, 54 y 84. Datos preliminares parecen apuntar a que saquinavir podría resensibilizar las cepas de VIH-1 resistentes al amprenavir volviendolas sensibles al mismo en cuyo caso también se sugiere que el APV podría ser útil en terapias de rescate.In vitro, la mutación doble en posiciones 46 y 50 reduce 7 veces la sensibilidad a APV, reducción que es de 14-20 veces cuando se añade una tercera mutación en posición 47.
Interacciones con otros medicamentos
Dado que el metabolismo de la droga es fundamentalmente hepático a través de la vía metabolica del citocromo P450 y su isoenzima CYP3A4 los fármacos que inhiban o potencien esta vía van a influir en los niveles de amprenavir. Datos preliminares demuestran elevación de 3-6 veces los niveles de rifabutina, con mínimo efecto sobre los de amprenavir, por lo que será necesario ajustar la dosis de la primera; en contraposición el nivel de amprenavir puede reducirse hasta un 80% cuando se administra conjuntamente con rifampicina por lo que no se deben administrar juntas. Se deben adoptar medidas de precaución similares a las que se aconsejan con los otros inihibidores de la proteasa.
Estudios preliminares sugieren que APV reduce las concentraciones de saquinavir pero éste no afectan las de aquel.La concentración de amprenavir puede descender con el uso concomitante de efavirenz y se ha sugerido que la asociación de ambas en regímenes de 4 drogas ofrecerían un pobre o nulo efecto de la combinación de las dos. El indinavir aumenta la concentración en sangre de APV mientras que la combinación reduce las concentraciones de indinavir. De otro lado nelfinavir parece aumentar hasta un 150% las concentraciones de APV mientras que las suyas se modifican muy ligeramente. También aumenta la concentración de Zidovudina (AZT) por lo que deben vigilarse los efectos adversos del NRTI.
No se aconseja la administración conjunta con astemizol, bepridil, cisaprida, dihidroergotamina, ergotamina, midazolam y triazolam. Se pueden presentar serios efectos secundarios si se asocia con amiodarona, lidocaina, antidepresivos triciclícos y quinidina. Se aconseja que se monitoricen los niveles de estas drogas. Se han descrito casos de efectos indeseables cuando se ha asociado a sildenafil (aumenta las concentraciones y efectos indeseables de Viagra). Los niveles de amprenavir pueden descender cuando se toman agentes anticonvulsionantes (fenobarbital, fenitoina o carbamazepina); algunos agentes utilizados para reducir los niveles de colesterol pueden aumentar sus concentraciones cuando se toman con amprenavir lo mismo que algunos antimicrobianos como eritromicina, dapsona o itraconazol. La toma de antiácidos debe separse de la de amprenavir (al igual que si se toma ddI) y como otros IP puede interfir con el metabolismo y acción de algunos anticonceptivos.
En caso de presentar alergia a las sulfamidas debe comunicarlo a su médico antes de tomar amprenavir.
En datos de los estudios clínicos de la combinación de amprenavir + 3TC + AZT en pacientes ingenuos a IP o 3TC, aunque no a otros NRTI, se informó que a las 12 semanas los paticipantes en el grupo en el que amprenavir se daba a dosis de 1.200 mg cada 12 horas tenían un aumento medio de 100 CD4+ y un descenso de la carga viral de 2,65 log10. Similares resultados se han obtenido en estudios limitados de la combinación amprenavir + abacavir aunque con menor descenso de la carga viral. También se ha estudiado en diferentes ensayos con combinaciones dobles de IP en dosificación 3 veces al día; por lo general la tolerancia fue buena aunque los diferentes grupos del ensayo estaban constituidos por muy pocos pacientes. Los descensos de la carga viral eran importantes en todos los grupos a las dos semanas (entre 1,5 y 1,8 log10 la basal); a las 16 semanas el descenso medio de la carga viral era de - 3,75 log10 para amprenavir + indinavir y de -2,94 log10 para amprenavir + saquinavir.
Reacciones adversa
Entre sus efectos adversos se han encontrado fundamentalmente manifestaciones gastrointestinales (naúseas, vómitos, diarrea, gases, retortijones, etc.) y salpullido cutáneo hasta en el 11% de los pacientes. También se han descrito dolores de cabeza, fatiga y parestesias periorales (entumecimiento y picores). Menos frecuente son la anemia hemolítica, la diabetes y las alteraciones del metabolismo de las grasas.
En un estudio de 606 pacientes que tomaron amprenavir durante más de 12 semanas y en otros 41 que la tomaron durante casi un año, solo 4 pacientes presentaron una distribución anormal de las grasas (lipodistrofia) y 3 de ellos ya habían tomado previamente otros IP; este dato parece sugerir que la lipodistrofia con amprenavir no se presenta con tanta frecuencia como con otros IP y hay en marcha estudios dirigidos a conocer si el cambio del IP de los regímenes de combinación a amprenavir disminuye la incidencia de las alteraciones del metabolismo de los lípidos y la lipodistrofia.
Fuentes
- Artículo www.ctv.es Disponible en "www.ctv.es". Consultado: 28 de agosto del 2011.
- Artículo www.aidsinfo.nih.gov Disponible en "www.aidsinfo.nih.gov". Consultado: 28 de agosto del 2011.
- Artículo www.iqb.es Disponible en "www.iqb.es". Consultado: 28 de agosto del 2011.
