Dengue
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Dengue. El dengue es una enfermedad infecciosa producida por un virus de genoma ARN, al cual se le reconocen cuatro serotipos (DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4) que son transmitidos por el Aedes Aegypti como principal vector. Se manifiesta clínicamente en dos formas principales: la fiebre del dengue (FD) también llamada dengue clásico y la forma hemorrágica: fiebre hemorrágica del dengue (FHD) a veces con síndrome de choque por dengue (FHD/SCD).
Sumario
Transmisión
Cuando se dice que en una ciudad, país o región existe actividad del dengue esto significa que existe transmisión de la enfermedad. Para que la transmisión se produzca tienen que estar presentes de forma simultánea: el virus, el vector y el huésped susceptible. El huésped cuando está infectado y se encuentra en fase de viremia constituye el reservorio de la enfermedad para su ulterior propagación.
Un mosquito vector del dengue puede quedar infectado cuando se alimenta de un huésped humano durante la viremia. En la Fiebre por Dengue y Fiebre Hemorrágica Dengue la viremia en el ser humano puede estar presente 1 – 2 días antes del comienzo de la fiebre y se prolonga alrededor de 5 días después del comienzo de ésta lo cual es variable y puede prolongarse durante más tiempo, aunque no es lo frecuente. Después de un período de incubación intrínseca de 10 – 12 días, el virus atraviesa el intestino medio del mosquito vector para infectar otros de sus tejidos, incluyendo las glándulas salivares. Si el mosquito hembra busca su alimento en la sangre de otras personas susceptibles y la pica después que sus glándulas salivares se han infectado, le transmite el virus dengue mediante la inyección del fluido salivar. Esta es la única vía de transmisión de la infección por dengue.
Virus
La Fiebre Amarilla, en 1902, y la fiebre del dengue, en 1907, constituyeron las dos primeras enfermedades humanas en las cuales quedó establecido que la causa era un virus filtrante
Los virus dengue pertenecen al género Flavivirus de la familia Flaviviridae y son partículas esféricas de 40 a 50 nm de diámetro con una envoltura lipídica que envuelve la nucleocápside isométrica de unos 30 nm de diámetro. El borde de la envoltura tiene finas proyecciones en su superficie constituidas por las proteínas estructurales de la membrana y las de la envoltura. La nucleocápside viral incluye la proteína de la cápside y el genoma ARN. El ARN genómico es infeccioso. No se ha encontrado ARN viral subgenómico en las células infectadas por el virus.Algunas cepas virales se multiplican bien en el ratón lactante inoculado intracerebralmente. El virus dengue es capaz de multiplicarse en varios sistemas celulares: riñón de mono rhesus, mosquitos Aedes Albopictus y Aedes Pseudoscutellaris.
El virus se ancla a las células susceptibles por dos mecanismos: en el primer caso, el complejo virus-anticuerpo (no neutralizante tipo IgG) se une al receptor Fc de los macrófagos y monocitos. El otro mecanismo de unión a los monocitos, es por la vía de un receptor viral sensible a la tripsina. En células Vero y BHK se ha podido conocer que el haparán sulfato puede servir como receptor primario, probablemente concentrando partículas virales en las superficies celulares, mientras que otras proteínas, como la proteína 74-Kda pudiera participar como co-receptor en la penetración viral.
La penetración a la célula del huésped se puede hacer por dos mecanismos: la envoltura viral se puede fusionar con la membrana celular, con la deposición inmediata de la nucleocápside dentro del citoplasma. El otro mecanismo consiste en que la membrana plasmática se invagina y forma endosomas alrededor del virus todavía envuelto.
La replicación de los virus del dengue se desconoce en detalle. Se ha observado in vitro que la síntesis del ARN comienza de acuerdo a un patrón o modelo de forma replicativa (FR) y mediante el complejo polimerasa ARN pasa al patrón replicativo intermediario (RI). La aplicación de anticuerpos contra las proteínas no estructurales NS3 y NS5 inhiben la conversión de FR a IR, por lo cual se considera que las mismas participan en la replicación del ARN viral sobre todo la NS3 .
La replicación del ARN se puede descubrir tan temprano como tres horas después de la infección y parece ser que tiene lugar en la región perinuclear de las células infectadas. La liberación de los virus de las células infectadas presumiblemente ocurre por vía de exocitosis secretoria en forma de vesículas que contienen los virus fusionados con la membrana plasmática .
En las células donde crece el virus, se ha observado la aparición de numerosas vacuolas y vesículas citoplasmáticas, que aumentan en número y tamaño, observándose después agregados cristalinos que contienen numerosas partículas virales en su interior.
Variabilidad genética
Para conocer la variación de los virus del dengue se han estudiado los oligonucleótidos de su ARN mediante la técnica de “fingerprint” y mediante la secuencia de los nucleótidos de los genes virales.
Aplicando la técnica de “fingerprint” se obtuvieron mapas de los oligonucleótidos del ARN para evaluar parte del genoma del virus dengue. Se han estudiado con este método cepas de DEN 1, DEN 2 y DEN 3 y se han podido diferenciar en grupos o topotipos. Algunas cepas no pudieron incluirse en estos grupos.
Con este método, el virus 2 del dengue fue clasificado en cinco variantes genéticas o topotipos, llamados así por haber permitido conocer su origen y trayectoria en determinadas regiones geográficas. Este aporte contribuyó en su momento a hacer avanzar la epidemiología molecular del dengue.
El estudio de las secuencias de los nucleótidos de los genes del virus mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) constituye un método más sensible para conocer las diferencias existentes entre las cepas de un mismo serotipo y agruparlas en genotipos. Esto permite clasificar los virus de acuerdo al ancestro común de cada grupo. Con esa información ha sido posible elaborar árboles filogenéticos con un criterio cuantitativo. Se ha definido al genotipo como el grupo de virus dengue con una diferencia entre sus nucleótidos secuenciados no mayor del 6% en la unión de los genes E/NS1.
Vector
Cuando, en 1881, el sabio cubano Carlos J. Finlay informaba su descubrimiento del mosquito Aedes Aegypti como agente transmisor de la fiebre amarilla abría el camino para el estudio de otras enfermedades transmitidas por vectores. Esto fue confirmado por Reed y otros investigadores norteamericanos en 1900, en una epidemia de esta enfermedad ocurrida en La Habana en esa fecha.
Tal como ocurre en la fiebre amarilla, el dengue no es transmitido por contacto directo de un enfermo o sus secreciones con una persona sana, sino a través de un tercer elemento, el Aedes Aegypti; habiéndose obtenido de dicho mosquito infestado los cuatro serotipos del virus dengue.
El Aedes Aegypti es un mosquito muy doméstico que se caracteriza por reproducirse en recipientes artificiales, en el hábitat humano o en los alrededores de éste. La especie está extensamente distribuida por el mundo, generalmente dentro de los límites de los 45° de latitud norte y de los 30° de latitud sur. Aunque se sabe que traspasan estos límites, estas poblaciones probablemente se introducen durante las estaciones de calor pero no sobreviven durante las épocas de temperatura fría.
La susceptibilidad del mosquito a infectarse oralmente con los virus dengue está asociada a la barrera intestinal. Su capacidad intrínseca de adaptación y su competencia como vector tienen una base genética. Las variaciones en su competencia tienen gran importancia epidemiológica y pueden explicar algunas diferencias en los patrones de distribución geográfica.
El virus se puede encontrar en la sangre de una persona después de los 5 ó 6 días de haber sido picada por un mosquito infectado (período pre-patente), lo cual coincide aproximadamente con el tiempo en que los primeros síntomas de la enfermedad se desarrollan (período de incubación). A partir de este momento, y durante los próximos 4 ó 5 días, la persona está infectada para el vector que la pique. Después de un período de incubación de 2 a 15 días, generalmente de 8 a 11 días, la hembra Aedes Aegypti es portadora del virus del dengue y continúa infectada para el resto de la vida, con la posibilidad de transmitir la infección cada vez que pique a un nuevo ser humano.
Otros vectores, con mayor o menor importancia epidémica son Aedes Albopictus, Aedes Mediovittatus, Aedes Polinesiensis, Aedes Scutellaris y Aedes Niveus. Tales vectores presentan una distribución variable en Las Américas.
El Aedes Mediovittatus, presente en Las Antillas, es muy sensible a la infección oral y es capaz de trasmitir los virus dengue en forma transovárica. Se le atribuye la responsabilidad de mantener de esta forma la infección durante períodos interepidémicos.
Se ha demostrado que otra especie de mosquitos, el Cúlex Quinquefasciatus es incapaz de replicar los virus dengue, por lo cual no es un transmisor de esta enfermedad.
Aedes Albopictus
El Aedes Albopictus es fundamentalmente activo durante el día, alimentándose de una mayor variedad de huéspedes que el Aedes Aegypti, incluyendo ocasionalmente aves. Esto le confiere menor peligro epidémico por cuanto comparte picadas entre animales y humanos.
Sin embargo, se le considera más eficiente para los virus dengue que el Aedes Aegypti, pues necesita menor cantidad de virus para quedar infectado. En estudios de laboratorio, se demostró la máxima presencia de virus dengue en el aparato digestivo del Aedes Albopictus al cuarto día de inoculación, declinando después hasta el octavo día, y continuó de forma irregular en los 11 – 14 días subsecuentes.
La primera vez que se demostró la capacidad del Aedes Albopictus para transmitir los virus dengue fue en 1926 en estudios con seres humanos voluntarios. Más recientemente, se ha demostrado que el Aedes Albopictus puede transmitir los cuatro serotipos del dengue, tanto horizontalmente como verticalmente. También se encontró que la especie es más susceptible a la infección oral con los cuatro serotipos del dengue. Han sido capturados mosquitos Aedes Albopictus infectados de forma natural en Asia.
Huésped
Se conocen solamente tres huéspedes naturales para los virus dengue: los seres humanos, algunos primates y los mosquitos Aedes. Los chimpancés y otros monos pueden infectarse y desarrollar títulos de viremia suficientes para infectar mosquitos y hacer epizotias.
La magnitud y duración de la viremia en estos animales es inferior a la observada en humanos (de 1 a 2 días y entre 2 a 12 días, respectivamente). Mediante inoculación directa al cerebro del ratón después de varios pases, algunas cepas pueden ser adaptadas a este animal, produciéndole parálisis flácida. Los seres humanos son los únicos capaces de expresar clínicamente la infección por virus dengue.
Fiebre por Dengue (FD)
A partir de que el mosquito introduce el virus en la piel existe un período de incubación variable (2-7 días), siendo lo más frecuente que dure de cuatro a cinco días. Los primeros síntomas consisten en fiebre, cefalea y malestar general con leucopenia de 4,2 días de duración como promedio.
Las características clínicas de esta enfermedad dependen en gran medida de la edad del paciente, pues los lactantes y prescolares generalmente presentan una enfermedad febril indiferenciada, los escolares y niños mayores, un dengue con manifestaciones moderadas, y en los adultos el cuadro clínico “clásico” es más acentuado con el característico dolor retro-orbitario, dolores en músculos y articulaciones, vómitos, linfoadenopatías y exantema generalizado que puede ser muy pruriginoso al descamarse.
La enfermedad suele durar de tres a siete días aunque en ocasiones se ha extendido a 10 días. El dengue clásico es usualmente benigno y autolimitado cuando se trata de casos “típicos” de FD. La convalecencia puede prolongarse varias semanas, particularmente en adultos, con gran debilitamiento físico, cierto grado de apatía y, en algunos casos, trastornos del gusto.
El termino dengue se originó en América en el período de 1827 a 1828, a raíz de una epidemia en el Caribe que cursaba con artralgias y exantema. Los esclavos provenientes de Africa identificaron a esta entidad patológica como dinga o dyenga, homónimo del swahili “Ki denga pepo” que significa ataque repentino (calambre o estremecimiento) provocado por un “espíritu malo”..
Cuadro clínico
El inicio de la fiebre generalmente es brusco y ésta es elevada; a veces es bifásica. En los adultos, la cefalea es casi constante y sobre todo el dolor referido “en los ojos” para expresar la región retro-orbitaria, así como el dolor intenso provocado por los movimientos oculares. Las mialgias y dolores osteo-articulares también son muy frecuentes.A lo anterior se asocian las manifestaciones digestivas, como vómitos y dolor abdominal. En la boca, los síntomas y signos más frecuentes han sido: lengua saburra, xerostomía, sabor amargo y lengua decamada. Otras alteraciones han sido: hipercoloración mucogingival, pérdida del gusto, petequias y sangramiento espontáneo gingival, dolor y ardor gingival, papilas linguales hipertrofiadas, sialorrea, halitosis y otros .
La manifestación cutánea más frecuente es la erupción o exantema, que no tiene características patognomónicas, pudiendo ser escarlatiniforme o morbiliforme, y expresarse de diferentes formas durante una misma epidemia.
Los signos cutáneos del dengue se presentan de dos formas: la erupción precoz, contemporánea con la fase virémica y febril, que se inicia generalmente en el tronco y se extiende después a las extremidades. La otra forma, llamada erupción secundaria, concomita con la reaparición de la fiebre, cuando esta es bifásica, o con la defervescencia febril. Se han descrito manifestaciones clínicas de dengue asociadas a otras localizaciones como artritis y neumonitis intersticial severa.
Las manifestaciones hemorrágicas durante la fiebre por dengue o dengue clásico no son infrecuentes. En ocasiones pueden aparecer hematomas producidos por pequeños traumatismos.
En casos de fiebre por dengue por virus serotipo 3 han sido encontrados signos de “encefalitis” y “encefalopatía” en pacientes infectados por el virus serotipo 2. Estos pacientes tenían somnolencia, afectación de la memoria reciente, agitación y convulsiones.
Otras manifestaciones, consideradas como inusuales durante la FD, han sido la hemorragia subaracnoidea focal asociada a trombocitopenia transitoria y la parálisis facial periférica ocurrida una semana después de la desaparición de la fiebre, por lo cual se le consideró parte de un síndrome postinfeccioso.
Fiebre Hemorrágica Dengue (FHD)
La otra forma de la enfermedad, llamada dengue hemorrágico o fiebre hemorrágica dengue/síndrome de choque por dengue (FHD/SCD), se ha visto con mayor frecuencia en los menores de 15 años, aunque puede también ser frecuente en adultos, tal como ha ocurrido en varios brotes en países de América Latina. La extravasación de plasma es la característica fundamental de esta forma clínica y lo que la diferencia de la fiebre por dengue con sangrados.
Después de un período de incubación de 4 a 5 días, se presenta fiebre de 2 a 7 días de duración y una variedad de signos y síntomas no específicos. En esta etapa inicial puede resultar muy difícil diferenciar la FHD de la FD y de algunas otras infecciones virales por otra causa.
Generalmente, el cuadro febril inicial se expresa, a semejanza de la FD, como fiebre indiferenciada en los niños pequeños o asociarse, según la edad, con mayor o menor dolor en músculos y articulaciones, cefalea, dolor retro-orbitario, exantema y manifestaciones digestivas como vómitos y dolor abdominal. La diarrea puede estar presente. En los niños, los síntomas respiratorios altos son escasos o están ausentes y algunos han considerado que son producidos por infecciones concurrentes.
El período crítico de la FHD ocurre cuando la fiebre remite o la temperatura se hace subnormal. En ese momento, aunque puede ocurrir durante el final de la etapa febril, se instalan los derrames en cavidades serosas como ascitis o hidrotórax, las manifestaciones hemorrágicas aparecen o empeoran y se puede apreciar estrechamiento de la tensión arterial diferencial y el enfermo presentar hipotensión y choque.
Anatomía/Patología
No existe lesión patognomónica en la FHD. Entre los hallazgos macroscópicos más relevantes están las hemorragias en piel y mucosas, tracto gastrointestinal, hígado y región subendocardíaca del tabique interventricular donde, el volumen de la hemorragia generalmente no es excesivo. Se describe congestión y dilatación vascular generalizada de tejidos blandos, con edema y hemorragias focales múltiples.
Los derrames con alto contenido de albúmina están presentes, con mucha frecuencia, en las cavidades pleural y peritoneal. El microscopio de luz no es capaz de evidenciar los cambios en las paredes vasculares, pero a veces se aprecia hemorragia perivascular e infiltración perivascular de linfocitos y células mononucleares.
El tejido linfático muestra incremento de linfocitos B en la mayoría de los casos fatales. Se ha visto disminuido del número de células en áreas dependientes de los linfocitos T, así como linfocitolisis y linfocitofagia.
El hígado muestra necrosis focal, cuerpos de Councilman y necrosis hialina de las células de Kupffer. El compromiso de las glándulas suprarrenales es raro. En el riñón se ha encontrado cambios proliferativos ligeros en relación con inmunocomplejos. La depresión en la médula ósea, en el período inicial, se recupera rápidamente cuando desaparece la fiebre.
Prevención y control
Para considerar las acciones lógicas de prevención y control del dengue, debemos recordar que el reservorio del virus es el ser humano infectado, durante la fase de viremia, período que precede 48 horas a la fiebre y se prolonga durante la duración de ésta, pudiendo existir viremia sin fiebre en casos subclínicos. La transmisión ocurre forzosamente a través de un vector, el Aedes Aegypti u otro mosquito del género Aedes.
La persona susceptible es aquélla que no tiene anticuerpos neutralizantes contra el serotipo viral circulante. Cuando el susceptible tiene anticuerpos contra alguno de los restantes serotipos virales en cantidades subneutralizantes (Ac heterotípicos) se encuentra en riesgo de expresar la enfermedad en su forma grave: dengue hemorrágico y choque por dengue.
Las posibilidades de prevención y control están relacionadas con el reservorio, la protección de los susceptibles mediante vacunas y la erradicación o control del mosquito transmisor.
Otros datos acerca de la enfermedad
El dengue es una enfermedad viral producida por los 4 serotipos del virus de igual nombre y transmitida por mosquitos del género Aedes. La enfermedad se reporta en más de 100 países y 2 500 millones de personas están en riesgo de padecerla. Se estima que anualmente ocurren 50 millones de infecciones y se producen entre 25 000 - 50 000 fallecidos con más de 500 000 casos hospitalizados, representando en la actualidad la enfermedad viral transmitida por artrópodos más importante que afecta al hombre. En los últimos años ha re-emergido acompañada de una amplia distribución geográfica y el desarrollo de una incrementada actividad epidémica. En la región de las Américas, en particular, se ha observado un incremento significativo en los casos de fiebre de dengue (FD) y fiebre hemorrágica (FHD); en el período comprendido entre 1968 y 1980 se reportaron sólo 60 casos de FHD en la región, procedentes de 5 países, y se pasó a más de 90 000 casos en el período de 1981 al 2002 procedentes de 28 países. Factores como la insuficiente disponibilidad de métodos de diagnóstico en algunos países, la inadecuada vigilancia epidemiológica y las insuficientes actividades de control del vector, son aspectos que agravan la situación e incrementan la magnitud del problema. Cuba sufrió en 1981 la epidemia de dengue y dengue hemorrágico más grande reportada hasta el presente en las Américas (344 203 casos de dengue, de ellos 10 312 fueron dengue hemorrágico y fallecieron 158 personas, 101 niños y 57 adultos).
El control de esta epidemia costó al país la elevada cifra de 103 000 000 USD, de ellos 43 000 000 en insecticidas y equipos de fumigación. Como puede verse, la situación del dengue y del dengue hemorrágico en la región resulta realmente alarmante y las perspectivas para su control son remotas, ya que los factores de emergencia del dengue no tienen posibilidades reales de desaparecer. Por otra parte, el dengue es considerada una de las enfermedades que provoca un mayor impacto en la economía, debido a las afectaciones económicas que producen las epidemias en el turismo, los bienes dejados de producir, los gastos por seguridad social, por concepto de hospitalización y por el control de vectores; así como la pérdida irrecuperable de vidas humanas que puede producirse en el transcurso de una epidemia, entre otros; por tanto resulta indispensable el desarrollo de sistemas de vigilancia para su prevención y control, en los que la confirmación del laboratorio ocupa un papel prioritario, ya que puede brindar información temprana y precisa a las autoridades de salud, lo que favorece la toma inmediata y oportuna de las medidas adecuadas para evitar la propagación de la enfermedad.
Dada la emergencia y reemergencia del dengue y la FHD, su diagnóstico se convierte en un objetivo de primer orden para cualquier país, por la necesidad de diferenciar el dengue de otras enfermedades y como soporte a los sistemas de vigilancia. Actualmente, las tradicionales pruebas serológicas para el diagnóstico de infecciones por arbovirus (virus transmitidos por artrópodos) están siendo sustituidas por los inmunoensayos, dado que los mismos pueden proporcionar una mayor sensibilidad y agilizan el trabajo técnico requiriendo un tiempo mucho menor para su ejecución. La detección de anticuerpos IgM anti - dengue utilizando los ensayos inmunoenzimáticos tipo ELISA representó uno de los avances de mayor importancia en el diagnóstico de esta entidad, el ELISA de Captura de IgM (MAC-ELISA ) se ha constituido en una herramienta invaluable para el diagnóstico de rutina del dengue.
El UMELISA DENGUE IgM PLUS es un ensayo comercial desarrollado por el Centro de Inmunoensayo hace poco más de 3 años y empleado para la detección de anticuerpos IgM dirigidos contra los cuatro serotipos del virus del dengue en muestras humanas de suero y sangre seca; utiliza las ventajas de la reacción de alta afinidad entre la estreptavidina y la biotina y se basa en el Sistema Ultra Micro Analitico (SUMA); tecnología que integra el desarrollo de pruebas diagnósticas basadas en el principio del Ultra Micro ELISA (pequeños volúmenes de reactivos y muestras, 5 – 10 μL) con el desarrollo de los equipos que constituyen el complemento instrumental necesario para la realización de las mismas; ofreciendo además la posibilidad de realizar el cálculo, validación e interpretación de los resultados de manera automatizada, lo cual brinda facilidades para el procesamiento de los mismos y agiliza el trabajo.
Teniendo en cuenta las ventajas del empleo de muestras de sangre seca y su recomendación para la realización de estudios epidemiológicos y vigilancia de enfermedades de alta circulación como es el caso del dengue, así como para el estudio de muestras procedentes de niños pequeños, se realizaron los trabajos encaminados a incluir además este tipo de muestra como otra de las aplicaciones del UMELISA DENGUE IgM PLUS Ò Entre las ventajas del uso de muestras de sangre seca se encuentra la facilidad para la toma de muestras, la cual se realiza por punción digital, del talón o del lóbulo de la oreja, con una lanceta; no es necesario centrifugar las muestras ni refrigerarlas para su transportación, la cual se facilita ya que no existe peligro de derrame del material biológico colectado; por otra parte el uso de esta forma de recolección de muestras permite una mejor cooperación de los individuos y disminuye los riesgos de contaminación del personal encargado de procesarlas. El aprovechamiento de todas estas ventajas haría más eficiente la vigilancia del dengue en los países afectados por la circulación de este agente infeccioso, los cuales, en su mayoría, cuentan con escasos recursos para enfrentar estudios epidemiológicos de envergadura, permitiéndoles llevar la vigilancia de la enfermedad hasta las zonas más apartadas de sus geografías.
Esta prueba comercial resulta de gran utilidad tanto para la realización de estudios masivos, como para labores de vigilancia a escala menor, debido a las facilidades de ejecución que brinda, los bajos costos de operación, el tiempo de duración de la técnica y la automatización en la obtención de resultados, así como la garantía de elevados niveles de sensibilidad y especificidad en los mismos. Actualmente se emplea en Cuba y otros países del área para la realización del pesquisaje primario que tiene lugar como parte de la vigilancia epidemiológica de la enfermedad, los Centros Provinciales de Higiene y Epidemiología (CPHE) de nuestro país utilizan esta prueba para el diagnóstico primario del dengue, cuyos resultados positivos son confirmados por el centro de referencia nacional. Este ensayo se introdujo a la red nacional a partir del 2003 y a pesar de contar con un paso más que el UMELISA precedente, se realiza en menor tiempo que éste y se logra una mejora significativa de la especificidad de la prueba, sin afectación de la sensibilidad, lo cual acrecienta la confiabilidad en sus resultados. Con la introducción y generalización de este diagnosticador se pone a disposición del sistema de salud cubano y de otros países del área, donde también se emplea; una prueba comercial de gran utilidad para la vigilancia y apoyo al diagnóstico del dengue, cuyos resultados se encuentran avalados por las evaluaciones nacionales e internacionales realizadas, así como por el adecuado desempeño que se ha observado en la vigilancia epidemiológica del dengue en Cuba, desde su introducción en mayo del 2003.
Véase también
Fuentes
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- CMHE de Nuevitas, Laboratorio SUMA.
