Alquilación y agentes alquilantes
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Alquilación y agentes alquilantes. Es un proceso químico por el que se une un grupo alquilo a una molécula de sustrato orgánico mediante adición o sustitución. Un grupo alquilo es una molécula de alcano a la que le falta un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, los grupos metilo son los alquilos más simples y son el resultado de la eliminación de un átomo de hidrógeno del metano.
Los grupos alquilo sustituyen o se añaden a moléculas, como los carboationes, los carboaniones, los radicales o los carbenos. Los grupos alquilo pueden unirse a varios átomos, incluidos los de carbono, nitrógeno y oxígeno, en las moléculas de sustrato. Los agentes alquilantes suelen ser olefinas, alcoholes, haluros de sulfato y diversos compuestos que contienen nitrógeno y que promueven la alquilación al permitir que los grupos alquilo se unan selectivamente a las moléculas. A menudo, la alquilación requiere un catalizador. Los catalizadores de alquilación más comunes son los ácidos, como el HF o el H2SO4. En algunos procesos, se usan zeolitas o ácidos de Lewis como catalizadores de alquilación.
Sumario
Origen
Aunque se sintetizó en 1854, las propiedades vesicantes del gas mostaza sulfurado no se describieron hasta 1887.1 Como resultado del uso del gas mostaza sulfurado en la Primera Guerra Mundial, se observaron los efectos tóxicos penetrantes. El gas, un vesicante potente, causaba quemaduras tópicas de piel, ojos, pulmones y mucosas y, después de la exposición masiva, aplasia de la médula ósea, el tejido linfoide y ulceración del tubo gastrointestinal. Experimentos clínicos iniciales con el gas mostaza sulfurado aplicado tópicamente originaron la regresión de tumores penianos. Posteriormente, el Departamento de Defensa de Estados Unidos organizó un consorcio que confirmó la acción antineoplásica de las mostazas nitrogenadas en un linfosarcoma murino. En 1942 iniciaron estudios clínicos de varias mostazas en pacientes con linfoma y dieron origen a la era moderna de la quimioterapia del cáncer.
Los fármacos alquilantes quimioterapéuticos tienen en común la propiedad de convertirse en electrófilos potentes a través de la formación de intermedios del ion carbono o complejos de transición relacionados. Estos intermedios reactivos forman enlaces covalentes por alquilación de varias moléculas nucleofílicas, como los grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol.
Estos agentes ejercen su acción durante todas las fases del ciclo celular, directamente en el ADN, creando ligas cruzadas (enlace químico, átomo o grupo de átomos que conecta dos cadenas adyacentes de átomos en una molécula grande (ADN), un polímero, o una proteína) en los residuos del átomo de Nitrógeno 7 de la guanina, lo que causa roturas de la cadena de ADN dando lugar a un emparejamiento de bases anormal, inhibiendo la división celular y finalmente dando como resultado la muerte celular. Su toxicidad sistémica y resistencia a drogas son obstáculos importantes que limitan su eficacia clínica. Se está realizando un gran esfuerzo en el descubrimiento de combinaciones de agentes alquilantes con otros agentes anticancerígenos o con inhibidores de las enzimas reparadoras del ADN, topoisomerasas, COX-2, p34cdc2 quinasas, fosfatasas, proteínas de resistencia a múltiples fármacos y agentes antivasculares para mejorar su eficacia clínica. Además, se están desarrollando nuevos moduladores, tales como naftalimidas y sus análogos y moduladores selectivos del receptor de andrógenos, para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a los agentes antineoplásicos alquilantes
Agentes alquilantes
Los agentes alquilantes son medicamentos antineoplásicos que añaden un grupo alquilo al ADN para causar la muerte de las células cancerosas.
1-.Tienen un efecto citotóxico en las células mediante la adición de un grupo alquilo a varios constituyentes celulares:
. Un sitio principal del grupo alquilo: posición N7 de la guanina
. El código de ADN se lee erróneamente con el proceso de alquilación → ruptura de ADN → inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas
. Los agentes alquilantes no son específicos del ciclo celular, pero son más efectivos en las fases G1 tardía y S.
2-. Complejos de platino:
. Clasificados como agentes alquilantes, aunque su acción no es la alquilación del ADN
. Estos agentes forman aductos de metales covalentes con el ADN, produciendo un efecto similar al de los agentes alquilantes.
3-.Los agentes alquilantes afectan a todas las células, principalmente a las que se dividen rápidamente.
. Las células cancerosas son unas de las células que se dividen más rápidamente.
Otras células normales que frecuentemente se someten a divisiones celulares se ven afectadas negativamente, como se ve en:
. Células hematopoyéticas → anemia, pancitopenia
. Células reproductivas → amenorrea, ↓ espermatogénesis
.Células pilosas → alopecia
. Tracto gastrointestinal → daño de la mucosa intestinal
Tipos de agentes alquilantes
• Mostazas nitrogenadas
• Nitrosoureas
• Sulfonatos de alquilo
• Triacenos
• Etilenimina y metilmelaminas
• Complejos de platino
Complejos del platino
Los agentes alquilantes son medicamentos antineoplásicos independientes del ciclo celular que funcionan principalmente mediante la unión de grupos alquilo a varias partes del ADN. La acción general produce el entrecruzamiento del ADN, lo que conduce a la inhibición de la replicación del ADN y al daño del ADN. El efecto general es la muerte de células cancerosas. Los subgrupos de estos medicamentos son las mostazas nitrogenadas, las nitrosoureas, los sulfonatos de alquilo, las triazinas, las etileniminas y las metilmelaminas. Los complejos de platino pertenecen al grupo de agentes alquilantes al producir el mismo efecto, pero su mecanismo es a través de la formación de aductos de metales covalentes con el ADN. La mielosupresión y la toxicidad en órganos como los riñones, el hígado y los pulmones son efectos secundarios frecuentes.
• Clasificados como agentes alquilantes, aunque su acción no es la alquilación del ADN
• Estos agentes forman aductos de metales covalentes con el ADN, produciendo un efecto similar al de los agentes alquilantes. Los agentes alquilantes afectan a todas las células, principalmente a las que se dividen rápidamente.
1-.Las células cancerosas son unas de las células que se dividen más rápidamente.
2-.Otras células normales que frecuentemente se someten a divisiones celulares se ven afectadas negativamente, como se ve en:
. Células hematopoyéticas → anemia, pancitopenia
. Células reproductivas → amenorrea, ↓ espermatogénesis
. Células pilosas → alopecia
. Tracto gastrointestinal → daño de la mucosa intestinal
Tipos de reacciones de alquilación
Las reacciones de alquilación pueden ser nucleófilas o electrófilas y se producen por adición o sustitución. La alquilación forma fácilmente enlaces de carbono entre los átomos de nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre de los compuestos orgánicos. Algunos ejemplos son:
• Alquilación de un aldehído o una cetona para formar enlaces C-C (reacción de Grignard)
• Reacción de acoplamiento de un haluro de alquilo y un organometálico para formar un enlace C-C (reacción de Wurtz)
• Alquilación de anillos aromáticos mediante haluro de alquilo (reacción de alquilación de Friedel-Crafts)
• Alquilación de haluros de alquilo (reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki)
• Los ácidos forman ésteres mediante la reacción con diazocompuestos
• Los alcoholes forman éteres con diazocompuestos o haluros de alquilo
• Los éteres se forman por la reacción de un alcóxido con un haluro de alquilo
• Alquilación de heterociclos de nitrógeno con haluros de alquilo
• Alquilación de aminas primarias para formar un catión de amonio cuaternario
• Alquilación de tioles a tioéteres
• Alquilación de fosfinas a sales de fosfonio
Fuentes
• M. Bernal, G. J. Gómez, F. J. Gómez, M. Fraj, A. Royo. Cambios recientes en la incidencia y mortalidad del cáncer en España. Oncología, 2006; 29 (3):107-113.
2. Capocaccia R, Gatta G, Roazzi P, Carrani E, Santaquilani M, De Angelis R, Tavilla A; EUROCARE Working Group. The EUROCARE-3 database: methodology of data collection, standardisation, quality control and statistical analysis. Ann Oncol. 2003;14 Suppl 5: v14-27.
3. Sanz J. Oncología Médica y Cuidados Paliativos. Estudio de Campo. Ponencia VIII Congreso de SEOM, Valencia 2002; pp121.
4. Camps Herrero C, Blasco Cordellat A, Berrocal Jaime A. Cuidados Continuos (Terapia de soporte y cuidados paliativos). En: Camps Herrero C, Carulla Torrent J, Casas Fdez. de Tejerina AM, González Barón M, Sanz-Ortiz J, Valentín V (eds). Manual SEOM de Cuidados Continuos, Madrid 2005, pp35-44.
5. American Society of Clinical Oncology. Cancer care during last phase of life. J Clin Oncol 1998; 16: 1986-1996.
6. Medical Oncology; en: Consultant physicians working with patients: the duties, responsibilities and practice of physicians in general medicine and the specialties. (3ª ed). Royal College of Physicians,
Londres 2005; 201-9
