Ruxolitinib
| ||||||||
El ruxolitinib se usa para tratar la mielofibrosis (una afección en la que la médula ósea es reemplazada por tejido cicatricial y que provoca una disminución en la producción de células sanguíneas). El ruxolitinib pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la cinasa. Actúa bloqueando una enzima que provoca que se forme tejido cicatricial en la médula ósea.
Sumario
Mecanismo de acción
El ruxolitinib es un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a las proteínas Janus (JAK) JAK1 y JAK2 (valores CI50 de 3,3 nM y 2,8 nM para los enzimas JAK1 y JAK2, respectivamente). Estas quinasas median la transducción de señales de varias citoquinas y factores de crecimiento que son importantes para la hematopoyesis y para la función inmune.
La mielofibrosis es una neoplasia proliferativa que está asociada a la desregulación de la transducción de señales de las proteínas JAK1 y JAK2. La base de esta desregulación se cree que está asociada a niveles altos de citoquinas circulantes que activan la vía JAK-STAT, mutaciones de ganancia de función como JAK2V617F, y el silenciamiento de los mecanismos reguladores negativos. Los pacientes con mielofibrosis presentan desregulación de la transducción de señales de JAK independientemente de la presencia de la mutación JAK2V617F. Ruxolitinib inhibe la transducción de señales de JAK-STAT y la proliferación celular en modelos celulares dependientes de citoquinas de los procesos hematológicos malignos, así como la proliferación de células Ba/F3 tras volverlas independientes de citoquinas mediante la expresión de la proteina mutada JAK2V617F, en un rango de CI50 de 80-320 nM.
Farmacocinética
Después de la administración oral de una dosis de ruxolinitib, este se absorbió rápidamente alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) en aproximadamente 1 hora tras la administración. La biodisponibiidad oral de ruxolitinib, como ruxolitinib o como metabolitos formados después del primer paso, es 95% o superior. La farmacinética del ruxolitinib es lineal dentro de un rango de dosis únicas 5-200 mg. No se observó un cambio clínicamente relevante en la farmacocinética de ruxolitinib tras la administración con una comida con alto contenido graso.
El volumen de distribución aparente en el estado estacionario es de 53-65 litros en pacientes con mielofibrosis. La unión a proteínas plasmáticas in vitro es de aproximadamente un 97%, mayoritariamente a albúmina. El ruxolitinib no cruza la barrera hematoencefálica.
El ruxolitinib es metabolizado principalmente por la isoenzyma CYP3A4 (>50%), con una contribución adicional de CYP2C9. El fármaco sin alterar es el compuesto predominante en el plasma humano, representando aproximadamente el 60% del material circulante relacionado. El ruxolitinib produce dos metabolitos principales que son activos y representan el 25% y el 11% dosis original. Estos metabolitos tienen desde la mitad hasta una quinta parte de la actividad farmacológica respecto al compuesto original. La suma total de todos los metabolitos activos contribuye en un 18% de la farmacodinámica total de ruxolitinib.
A concentraciones clínicamente relevantes, el ruxolitinib no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 hepático y no es un inductor potente de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 en base a los estudios in vitro.
Los datos in vitro indican que ruxolitinib puede inhibir CYP3A4, P-gp y BCRP intestinales.
El ruxolitinib se elimina principalmente mediante metabolismo. La semi-vida de eliminación de ruxolitinib es de aproximadamente 3 horas. Tras una dosis oral única de ruxolitinib marcado con [14C] en adultos sanos, el aclaramiento tuvo lugar predominantemente mediante metabolismo, con un 74% de la radioactividad eliminada por la orina y un 22% por vía fecal. La sustancia parental inalterada supuso menos del 1% de la radioactividad total eliminada.
Indicación y posología
Tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria (también conocida como mielofibrosis idiopática crónica), mielofibrosis secundaria a policitemia vera o mielofibrosis secundaria a trombocitemia esencial.
Administración oral
Adultos: La dosis inicial recomendada es de 15 mg dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas entre 100.000/mm3 y 200.000/mm3 y de 20 mg dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas >200.000/mm3. En pacientes con recuentos de plaquetas entre 50.000/mm3 y <100.000/mm3 a dosis inicial máxima recomendada en estos pacientes es de 5 mg dos veces al día.
Se debe interrumpir el tratamiento cuando el recuento de plaquetas sea inferior a 50.000/mm3 o el recuento de neutrófilos sea inferior a 500/mm3. Tras la recuperación de los recuentos de plaquetas y neutrófilos por encima de estos niveles se puede reiniciar el tratamiento a la dosis de 5 mg dos veces al día y aumentarlo gradualmente en base a un control cuidadoso del hemograma completo incluyendo un recuento diferencial de leucocitos.
Pacientes con insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada no es necesario un ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) se debe reducir aproximadamente un 50% la dosis inicial recomendad. Se debe controlar cuidadosamente la seguridad y la eficacia del tratamientoi en estos pacientes. En los pacientes con enfermedad renal terminal que están en hemodiálisis se recomienda una dosis única de 15 mg o 20 mg, que se debe administrar después de completar la hemodiálisis y sólo en el día de la hemodiálisis.
Pacientes con insuficiencia hepática: en pacientes con cualquier tipo de insuficiencia hepática la dosis inicial se debe reducir aproximadamente un 50% y administrarse dos veces al día.
En todos los casos se debe realizar un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos antes del tratamiento y luego cada 2-4 semanas, hasta que se estabilicen las dosis de ruxolitinib y posteriormente para comprobar su eficacia clínica.
Contraindicaciones
El ruxolitinib está contraindicado en pecientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes de su formulación.
El ruxolitinib puede causar reacciones adversas hematológicas, incluyendo trombocitopenia, anemia y neutropenia. Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi se tiene que realizar un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos. En pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 50.000/mm3 o un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500/mm3 se deberá interrumpir el tratamiento, Se ha observado que los pacientes con bajos recuentos de plaquetas (<200.000/mm3) al inicio del tratamiento es más probable que desarrollen trombocitopenia reversible que se puede controlar con reducción de la dosis o retirando temporalmente el tratamiento. Sin embargo, pueden necesitarse transfusiones de plaquetas.
Los pacientes que desarrollen anemia pueden necesitar trasfusiones de sangre.
Los pacientes con un nivel de hemoglobina inferior a 10,0 g/dl al iniciar el tratamiento presentan un mayor riesgo de que disminuya el nivel de hemoglobina por debajo de 8,0 g/dl en comparación a los pacientes con un nivel basal de hemoglobina superior. Para estos pacintes se recomienda un control más frecuente de los parámetros hematológicos
No se debe iniciar el tratamiento con ruxolitinib hasta la resolución de las infecciones graves activas ya sean bacterianas, micobacterianas, fúngicas y virales. Los pacientes deben ser observados ara detectar signos y síntomas de infecciones e iniciar el tratamiento adecuado de forma inmediata.
En los pacientes con insuficiencia renal grave se debe reducir la dosis inicial de ruxolitinib. La dosis inicial en pacientes con enfermedad renal en fase terminal en hemodiálisis se debe basar en los recuentos de plaquetas. Las siguientes dosis se deben administrar después de cada sesión de diálisis. En pacientes con insuficiencia hepática la dosis inicial de ruxolitinib se debe reducir aproximadamente un 50%.
Tras la interrupción o la suspensión del tratamiento con ruxolitinib, pueden reaparecer los síntomas de mielofibrosis al cabo de aproximadamente una semana. A menos que se requiera una interrupción abrupta del tratamiento se puede considerar una disminución gradual de la dosis.
Precauciones y advertencias
El ruxolitinib se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales han demostrado que ruxolitinib es embriotóxico y fetotóxico. No se observó teratogenicidad en ratas o conejos. Sin embargo, los márgenes de exposición fueron bajos comparados con la dosis clínica más alta y los resultados son por lo tanto de relevancia limitada en humanos. Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Se desconocen los efectos en el ser humano por lo quie, como medida de precaución, está contraindicado su usoi durante el embarazo. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ruxolitinib. En caso de embarazo durante el tratamiento con Jakavi, se deberá realizar una evaluación del beneficio/riesgo en cada caso individual con una cuidadosa orientación a los riesgos potenciales para el feto.
Se desconoce si ruxolitinib y/o metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. en la leche.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuenteS fueron anemia (82,4%), trombocitopenia (69,8%) y neutropenia, ellas relacionadas con las dosis.
Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron hematomas (21,3%), mareos (15,0%) y cefalea (13,9%).
Las tres alteraciones de valores de laboratorio no hematológicos más frecuentes fueron elevación de alanino aminotransferasa (26,9%), elevación de aspartato aminotransferasa (19,3%) e hipercolesterolemia (16,6%).
Otras reacciones adversas más o menos frecuentes fueron infecciones del tracto urinario (12,3%), herpes zoster (4.3%), hemorragias (32.2%), aumento de peso, flatulencia. Ocasionalmente, se ha observado un ligero aumento de la presión arterial (20 mm Hg).
Interacciones medicamentosas
El ruxolitinib se metaboliza a través de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9. Por tanto, los medicamentos que inhiben estas enzimas pueden causar un aumento de los niveles plasmáticos de ruxolitinib, al redurcir su aclaramiento.
Interacciones que suponen una reducción de dosis de ruxolitinib: los inhibidores potentes de CYP3A4 (tales como, entre otros, boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol) pueden aumentar los niveles plasmáticos del ruxolitinib. La administración conjunta de 10 mg en dosis única de ruxolitib con un inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol, supuso unos valores de Cmax y AUC de ruxolitinib que fueron superiores en un 33% y 91% respectivamente a los de ruxolitinib solo. La semi-vida se prolongó de 3,7 a 6,0 horas.
Cuando se administra el ruxilitinib con inhibidores potentes de CYP3A4 las dosis se deben reducir aproximadamente un 50%, para administrarse dos veces al día. Se debe controlar estrechamente a los pacientes respecto a citopenias (p.ej. dos veces a la semana) y se debe ajustar la dosis en base a la seguridad y la eficacia.
Cuando se utilizan medicamentos que son inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p.ej. fluconazol), se debe considerar igualmente una reducción de la dosis del 50%.
Los inductores potentes de CYP3A4 (tales como, entre otros, avasimibe, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampina (rifampicina), hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden reducir los niveles plasmáticos de ruxolitinib y, como consecuencia su eficacia. Es posible que se necesite aumentar la dosis de ruxolitinib.
No existe un estudio de interacción con anticonceptivos orales.
El ruxolitinib puede inhibir el CYP3A4 en el intestino, por lo que se deberán tomar precauciones cuando se administre concomitantemente con fármacos que son metabolizados por esta enzima.
El ruxolitinib puede inhibir la glicoproteína P y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) en el intestino. Esto puede causar un aumento en la absorción sistémica de los sustratos de estos transportadores, como dabigatran etixilato, ciclosporina, rosuvastatina y potencialmente de digoxina. Se aconseja la monitorización de los niveles del fármaco o el control clínico de la sustancia afectada.
No se ha estudiado el uso concomitante de factores de crecimiento hematopoyéticos y ruxolitinib. Se desconoce si la inhibición de la quinasa asociada a Janus (JAK) debida al ruxolitinib reduce la eficacia de los factores de crecimiento hematopoyéticos o si los factores de crecimiento hematopoyéticos afectan la eficacia del primero.
