Complejos de platino
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Los complejos de platino. Estos complejos basados en el platino reaccionan in vivo, uniéndose al ADN celular y causando la apoptosis de la célula (muerte celular programada). Desde el punto de vista químico, se trata de un complejo de coordinación formado por un átomo de platino coordinado con dos grupos amino y dos cloruros. Es un sólido de color intensamente amarillo, poco soluble en agua (0,25 g/100 g agua), que descompone a 270 °C.
Sumario
CISPLATINO
El hallazgo del cisplatino y sus propiedades antitumorales ocurrió por serendipia durante un experimento realizado por Barnett Rosenberg y colaboradores en la década de los sesenta, que analizaba la afectación ante campos eléctricos oscilatorios, en el crecimiento de colonias de Escherichia coli, suspendidas en una solución de NH4Cl entre dos electrodos de platino Se comprobó que se estaba frenando la división, pero no el crecimiento celular, que resultó no ser debida directamente a los cambios en la corriente eléctrica, si no a la presencia de concentraciones traza de (NH4)[PtCl6] por disolución del platino del electrodo en el medio amoniacal.
Esto condujo a una serie de experimentos en busca del mecanismo de acción, llegando a la conclusión de que la fotorreacción de Pt2+ y Pt4+ con el amonio y el cloruro, formaban respectivamente un complejo cuadrado cis-planar cis-[PtCl2(NH3)2] y un complejo octaédrico cis-[PtCl4(NH3)2], siendo estos los responsables de dicha inhibición.
Farmacocinética
La administración del cisplatino se realiza mediante perfusión sanguínea, así como por dosis única, variando las dosis en función de factores como el tipo de cáncer, su evolución y las características del paciente. Se formula en forma de solución acuosa conteniendo NaCl y un pH ajustado a 4,0 mediante pequeñas cantidades de NaOH y HCl.
Una vez en el torrente sanguíneo, el cisplatino se encuentra en su mayoría ligado a proteínas plasmáticas [8]. Finalmente, la mayor parte del platino es excretado por vía renal. El cisplatino, además, sufre complejación con glutatión, inactivando y frenando su capacidad de formar aductos, además de aumentando su solubilidad para facilitar su excreción urinaria. Aun así, es posible detectar niveles de platino hasta 4 semanas después de la administración en ciertos tejidos, como en hígado, riñones, intestino y cerebro [9]. Una vez terminada la perfusión, cerca del 40% del fármaco es excretado en las primeras 24 horas y el platino libre es excretado excediendo la tasa de filtración glomerular, indicando esto que las moléculas que contienen platino son secretadas por los riñones de forma activa.
El cisplatino es capaz de penetrar en células mediante difusión pasiva en forma dicloro y en forma de complejo monohidratado. Por otro lado, los transportadores de cationes orgánicos podrían servir de vía de entrada para el cisplatino [10], cómo sería el caso de la proteína transmembrana transportadora de cobre CTR1; ya que, en órganos donde el platino tiende a acumularse con más facilidad, existe una mayor presencia de estos transportadores de membrana.
Mecanismo de acción
Una vez el cisplatino se introduce dentro de la célula, al encontrarse en un medio con menos concentración de cloruro, pasa a ser una especia más reactiva, permitiendo que uno u ambos ligandos sean reemplazados por nucleófilos como H2O, u otras moléculas con grupos como NH2, S2, o por los ligandos que aportarían diversas estructuras celulares, como las bases nitrogenadas del ADN. Cabe destacar que inicialmente se pensó que los complejos de geometría trans carecían de actividad, pero estudios posteriores lo desmintieron.
Complejación con ADN
El ADN es considerado el principal objetivo del cisplatino, así como del resto de complejos platinados, pese a que sólo una pequeña parte del cisplatino que penetra en la célula se fija al mismo, posicionándose en el surco mayor de la doble hebra y reaccionando con el N7de las bases púricas, dando lugar a aductos bifuncionales que torsionan la doble hélice impidiendo la replicación, provocando así la apoptosis celular.
Los aductos formados son diferentes según las bases implicadas, siendo mucho más habituales los formados con Guanina que con Adenina. Además, su posición en la secuencia de ADN y su hebra de origen influyen en las características del enlace formado (Tabla 1). Los enlaces 1,2-intra-hebras “GG” son los formados en mayor cantidad y los inter-hebras son los más estables, al ser los más difíciles de eliminar por los mecanismos de reparación del ADN.
Indicación terapéutica
El cisplatino es usado para una variedad de cánceres, tales como: cáncer ovárico, testicular, pulmonar de células pequeñas y no pequeñas, de mama, de cabeza y cuello, de estómago, de esófago, de cérvix, de próstata, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, melanomas, sarcomas, neuroblastomas, mieloma múltiple y mesotelioma, entre otros
Resistencia celular
Las células desarrollan en el tiempo mecanismos de resistencia a tóxicos o fármacos, siendo este fenómeno denominado “Multidrug Resistance” (MDR). En el caso del cisplatino, estos mecanismos de resistencia están principalmente asociados a la alta afinidad que poseen los complejos del platino por moléculas con grupos tiol, como el glutatión o la metalotioneína. Además, una vez han sido formados los aductos con el ADN, existen otros mecanismos que se ponen en juego relacionados con la reparación del ADN regulada en gran medida por el gen P53, con capacidad supresora de tumores al provocar la apoptosis de las células anómalas, y por cascadas de señalización de las vías de las proteíncinasa activada por mitógenos (MAPK).
Por tanto, los mecanismos de resistencia más importantes y conocidos serían:
a) Disminución de la entrada de fármaco a través de la membrana celular.
b) La unión del fármaco al glutatión, inactivando y favoreciendo la excreción renal
c) Proteínas transportadoras de cobre capaces de eliminar agentes del interior celular.
d) Reparación del ADN mediante escisión de nucleótidos, eliminando los aductos de ADN platinado y reemplazándolo con nuevos nucleótidos .
e) Modificación en la expresión de genes.
f) Evasión de las rutas de apoptosis inducida por fármacos al verse alterados los componentes implicados.
Reacciones adversas
En el proceso de su acción antitumoral, el cisplatino produce daños colaterales al organismo del paciente, debido a la acción citotóxica sobre células sanas, generando un conjunto de efectos secundarios indeseados. Es importante recalcar, que la gravedad de los mismos depende de la dosis administrada, y que no existe relación entre la gravedad de estos efectos y la efectividad antineoplásica. Además, no siempre se experimentan todos los efectos secundarios y estos suelen ser en gran medida reversibles
Fuentes
• M. Bernal, G. J. Gómez, F. J. Gómez, M. Fraj, A. Royo. Cambios recientes en la incidencia y mortalidad del cáncer en España. Oncología, 2006; 29 (3):107-113.
2. Capocaccia R, Gatta G, Roazzi P, Carrani E, Santaquilani M, De Angelis R, Tavilla A; EUROCARE Working Group. The EUROCARE-3 database: methodology of data collection, standardisation, quality control and statistical analysis. Ann Oncol. 2003;14 Suppl 5: v14-27.
3. Sanz J. Oncología Médica y Cuidados Paliativos. Estudio de Campo. Ponencia VIII Congreso de SEOM, Valencia 2002; pp121.
4. Camps Herrero C, Blasco Cordellat A, Berrocal Jaime A. Cuidados Continuos (Terapia de soporte y cuidados paliativos). En: Camps Herrero C, Carulla Torrent J, Casas Fdez. de Tejerina AM, González Barón M, Sanz-Ortiz J, Valentín V (eds). Manual SEOM de Cuidados Continuos, Madrid 2005, pp 35-44.
5. American Society of Clinical Oncology. Cancer care during last phase of life. J Clin Oncol 1998; 16: 1986-1996.
6. Medical Oncology; en: Consultant physicians working with patients: the duties, responsibilities and practice of physicians in general medicine and the specialties. (3ª ed). Royal College of Physicians,Londres 2005; 201-9
