Déficit de vitamina B12

Déficit de vitamina B12

Déficit de vitamina B12. La deficiencia de vit B12 en los adultos, en su mayoría se debe a un defecto en la absorción, motivo por el cual siempre es importante investigar la causa de la misma.

Etiología del déficit de vitamina B12

Ingesta inadecuada (rara)

• Alteraciones gástricas
  • Anemia perniciosa
  • Ausencia hereditaria de FI normal
  • Producción genética de un FI alterado molecularmente
  • Gastritis atrófica asociada a autoinmunidad
  • Anemia perniciosa juvenil, Gastritis atrófica degenerativa hereditaria, Atrofia gástrica adquirida (alcoholismo, gastritis crónica), Endocrinopatías (hipo o hipertiroidismo)
• Gastrectomía
  • Lesiones que destruyan la mucosa gástrica
  • Caústicos, Linitis plástica
• Alteraciones en el complejo vit B12-FI
  • Anticuerpos: Bloqueadores, Fijadores
  • Enfermedades intestino delgado
    • Enteropatía inducida por gluten, Esprué tropical
    • Enteritis regional (Crohn), Linfoma de intestino delgado
    • Tuberculosis intestinal, Esclerodermia, Resección ileal
• Drogas que alteran absorción de vit B12
  • PAS, Colchicina, Etanol, Cimetidina, Ranitidina, Neomicina, Biguanidas
• Malabsorción específica de vit B12
  • Ingesta de quelantes de calcio por largos períodos
  • Inadecuada obtención de pH alcalino en íleon
  • Zollinger-Ellison, Enfermedad pancreática
• Alteración de receptores en íleon
  • Congénitos: Sme Immerslund Gräsbeck
  • Adquiridos
• Competición con vit B12
  • Parásitos: Diphylobotrium latum
  • Bacterias: “síndrome asa ciega”
  • Insuficiencia pancreática
• Utilización inadecuada
  • Enzimopatías congénitas o adquiridas
  • Metilmalonil CoA mutasa, Metilentetrahidrofolato reductasa, Desoxiadenosil transferasa
  • Anomalías en la unión de proteínas a vit B12, ocasionando inaccesibilidad a los tejidos
  • Aumento de TC I y III: síndromes mieloproliferativos crónicos
  • Aumento de TC II
  • Déficit congénito o adquirido de proteína de transporte: Disminución de TC II
• Aumento de requerimientos
  • Infancia (etapa crecimiento), Embarazo, Hipertiroidismo
• Aumento en excreción
  • Unión lábil vit B12 - TC II, Hepatopatía (inadecuada capacidad de depósito)

Comentaremos algunos aspectos particulares de situaciones específicas.En la patología pancreática crónica, lamalabsorción de Cb se debe a la imposibilidadde degradar a las proteínas R de la saliva, eljugo pancreático y la bilis, consecuencia de lafalta de proteasas liberadas por dicho órgano. En el síndrome de Zollinger Ellison, el pH quellega al íleon suele ser ácido, impidiendo la absorción de la vitamina.

El síndrome de Imerslund, es de carácter hereditario recesivo, con aparición de una anemia megaloblástica antes de los 2 años de vida, asociado a proteinuria persistente, esta última suele no responder al tratamiento con vit B12, presumiéndose un defecto tubular renal Su patogenia reside en una mutación del receptor ileal (cubilin) del complejo FI-Cb lo que impide la unión de este último al receptor y como consecuencia se presenta una mala absorción de la vit B12.

Las anomalías en las proteínas de transporte (deficiencia de TC II), se expresan como una anemia megaloblástica, la cual suele manifestarse a edad temprana de la vida.

Anemia perniciosa

Fisiopatología

La anemia perniciosa (AP), fue descripta por Thomas Addison en 1849, siendo Austin Flint, quien en 1860, la relacionó con patología gástrica. Fue George Minot en 1926, quien reportó que la ingestión de grandes cantidades de hígado crudo podía curar la anemia perniciosa, enfermedad de elevada mortalidad hasta ese entonces.

Dicha entidad comprende la asociación de anemia por déficit de vit B12 y gastritis atrófica crónica (tabla 7-4). Existen dos mecanismos fisiopatológicos para explicarla:

• La destrucción y/o pérdida progresiva de la masa de células parietales, localizadas fundamentalmente en el fundus y cuerpo

gástrico, con el consecuente déficit en la producción de FI.

• La presencia de autoanticuerpos “bloqueadores” en el jugo gástrico, los cuales se unen al sitio de interacción de la vit B12, impidiendo así la formación del complejo vit B12 – FI.

La gastritis atrófica crónica se reconoce macroscópicamente por la pérdida de los pliegues gástricos y el adelgazamiento de la mucosa. Las gastritis crónicas pueden ser de dos tipos: tipo A (autoinmune) y tipo B (no autoinmune). Desde el punto de vista anatomopatológico, la biopsia gástrica revela un infiltrado mononuclear (plasmocitos, células T y probablemente B) en la submucosa extendido a la lámina propia, de distribución interglandular. En su evolución, la reducción de las glándulas gástricas, con la pérdida de las células parietales, hace que éstas sean reemplazadas por células de contenido mucoso, llevando a la metaplasia intestinal. La progresión de una gastritis crónica tipo A a una atrofia gástrica, y la aparición de las manifestaciones clínicas de anemia, es probable que transcurran entre 20 – 30 años, hasta su expresión.

Las células plasmáticas contiene autoanticuerpos contra antígenos de las células parietales y del FI. El único “target” molecular demostrado de los anticuerpos anti-células parietales (AACP), es la ATPasa H+/K+ en las células parietales gástricas. Esta es responsable de la secreción de ión H+ por dichas células, y su recambio por K+. Es improbable que estos auto-anticuerpos sean patogénicos in vivo, debido a que dicha ATPasa no es accesible a los anticuerpos circulantes. La presencia de AACP en el suero es predictor de gastritis autoinmune. La patogenia de la gastritis atrófica es mediada por linfocitos T CD4. La activación de LTh1, resulta de la interacción de los mismos con su receptor antigénico de la célula T (TCR), y el complejo subunidad β de la ATAasa H+/K+ con moléculas clase II del Complejo Principal de Histocompatibilidad, sobre la célula presentadora de antígeno. Se desconoce el mecanismo íntimo a través del cual se produce la activación de la célula presentadora de antígeno, así como la vía patogénica mediante la cual la célula T produce la gastritis.

Manifestaciones clínicas

Conocida como la “gran simuladora”, pues puede manifestarse de múltiples maneras, con signo-sintomatología variable. Enfermedad de comienzo lento e insidioso, a la edad promedio de 60 años, con leve predilección por el sexo femenino. Siendo más común en personas de ojos azules, canicie precoz, y grupo sanguíneo A. Existe también una predisposición genética, y alrededor del 20% de los pacientes con anemia perniciosa pueden experimentar dicha enfermedad en sus familiares.

La forma de presentación más frecuente, es por manifestaciones clínicas de anemia, la cual puede ser también un hallazgo en un «screening» de laboratorio de rutina. Es común observar palidez e ictericia, con una piel de tinte pajizo, similar al observado en el hipotiroidismo y en la insuficiencia renal crónica.

La presencia de una glositis atrófica de Hunter (lengua lisa, dolorosa y brillante) suele ser un signo característico, aunque no específico de dicho trastorno carencial. En ocasiones, puede haber un síndrome diarreico y malabsorción. Esplenomegalia se puede constatar en un 10– 15 %.

El déficit de vit B12 puede causar neuropatía periférica y lesión de cordones posteriores y laterales de la médula espinal (degeneración combinada subaguda), así como afección cerebral.

La lesión progresa de la desmielinización a la degeneración axonal y aún la muerte neuronal, las cuales pueden ser irreversibles a pesar del aporte de la vit B12.

Dicha neuropatía periférica puede presentarse en ausencia de anemia megaloblástica manifiesta. Las parestesias distales y simétricas, en manos y pies, así como la hipoestesia, son expresión de la misma.

La hipo o apalestesia (sensibilidad profunda vibratoria) y la pérdida de la sensibilidad propioceptiva (sensación de postura y posición), reflejan el daño del cordón medular posterior, al igual que la ataxia sensorial con presencia del signo de Romberg. La paresia de los miembros, la espasticidad y el signo de Babinsky expresan el daño del cordón medular lateral.

Entre las manifestaciones cerebrales pueden citarse al cambio de carácter, pérdida de la memoria, confusión y hasta una franca psicosis, conocida como “locura megaloblástica”. Tener presente que déficit cognitivos, fatiga, depresión, los cuales son mal interpretados como relacionados a la edad, pueden ser expresión de déficit de vit B12, aún sin anemia.

Manifestaciones cardiovasculares: a pesar de presentarse con hemoglobina extremadamente baja puede manifestar una buena tolerancia a la misma, sin embargo, la fiebre, expresión de la hemólisis intramedular o bien de proceso infeccioso o tiroideopatía asociada, puede desencadenar un cuadro de insuficiencia cardíaca. Por otra parte, eventos trombóticos arteriales y aún venosos, han sido atribuidos al aumento de los niveles de homocisteina, consecuencia del déficit de fólico y/o vit B12.

Complicaciones gástricas

La aclorhidria, el sobrecimiento bacteriano y el desarrollo de una metaplasia intestinal constituyen todos factores de riesgo para aparición de un adenocarcinoma (AC). Los pacientes con AP, tienen tres veces más riesgo de AC, así como trece veces más de tumor carcinoide.

La prevalencia de AC en esta patología es de 1-3%, mientras que 2% de los pacientes con AC, tienen una AP. Se recomienda el seguimiento periódico con sangre oculta en materia fecal y/o videoendoscopía gástrica en estos enfermos.

Asociaciones clínicas

Es conocida la asociación de AP con endocrinopatías inmunes y enfermedades autoinmunes antirreceptor. Así se la ha encontrado relacionada a:tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, vitiligo, hipoparatidoidismo, enfermedad de Addison, insuficiencia ovárica primaria, diabetes insulinodependiente, cirrosis biliar primaria, colitis ulcerosa, miastenia gravis, [[síndrome de Eaton Lambert]], lupus eritematoso sistémico, entre otros.

Una asociación a inmunodeficiencia común variable, con descenso de inmunoglobulinas o déficit selectivo de Ig A, ha sido reportado en pacientes jóvenes con gastritis tipo B.

Diagnóstico

• Hemograma. Revela anemia macrocítica, en general con un VCM mayor a 110 fl, y con frecuencia mayor a 120, con reticulocitos

normales o disminuidos. Puede observarse presencia de leucopenia y/o trombocitopenia, o bien una pancitopenia periférica. Es característica la hipersegmentación de los neutrófilos. La elevación de la LDH y la hiperbilirrubinemia indirecta son expresión de la hemólisis intramedular.

• Dosajes séricos: en la práctica se realizan los dosajes de vit B12 sérica, la cual suele estar disminuida, al igual que el folato

intraeritrocitario, siendo la concentración sérica de éste normal. Deben tenerse presente ciertas consideraciones, a saber: (i) los valores de vit B12 sérica reflejan, los niveles de está, unida a sus dos proteinas transportadoras: haptocorrina y transcobalamina. Esta última (TC) representa una fracción cercana al 30 % de la vit B12 circulante, siendo a la vez la única que libera dicha vitamina a la célula; (ii) las modificaciones en el status de la B12, revelan una mayor sensibilidad para la holotranscobalamina (hTC) respecto de la holohaptocorrina (hHC); (iii) Aproximadamente un 15 % de disminución de los niveles séricos de B12 se deben a un descenso de la hHC, sin reflejar un estado de deficiencia de B12; (iv) Estas diferencias en la sensibilidad y especificidad se deben tener en cuenta en la interpretación de los resultados. Es posible que los valores de hTC reflejen mejor y detecten en forma más precoz el déficit de vit B12.

• Niveles de ácido metilmalónico (AMM) en orina. La aciduria metilmalónica es una expresión del aumento sérico del ácido

metilmalónico que se observa en los pacientes con déficit de vitamina B12. Permite hacer diagnóstico diferencial con el déficit de folatos, ya que en este último los niveles de ácido metilmalónico son normales.

• Prueba de supresión de desoxiuridina (dU). Consiste en la incorporación in vitro de la desoxitimidina tritiada a las células de la médula

ósea y linfocitos, la cual suele ser anormal, corrigiendo con el agregado de vit B12 y/o AF al medio de cultivo. Es una prueba muy sensible, detectando carencia aún en ausencia de anemia. No siendo de uso rutinario pues requiere equipamiento y material especializado, por lo cual ha quedado relegado a la investigación.

• Test de Schilling. Prueba utilizada para valorar la absorción de la vit B12. Permite además, diferenciar una anemia megaloblástica de origen “gastrógeno” de “enterógeno”. Consiste en cuantificar la excreción urinaria de la Cb marcada con Co58, suministrada por vía oral, habiendo previamente saturado completamente la TC II, mediante la administración intramuscular de 1000 mg de Cb no marcada. La orina

recolectada durante 24 horas, elimina entre 0 – 2% de la dosis administrada (valor normal: > 5%). El siguiente paso consiste en administrar Co58 + FI. Si se obtiene corrección, mayor eliminación de Co por orina, se debe a que existe un déficit de FI, por lo tanto presume una etiología gástrica (gastrógeno). En el caso contrario, es decir cuando no corrige, el problema residiría a nivel intestinal (enterógeno).

• Medición de la acidez gástrica (pH). Realizada en ayunas, revela un pH alcalino debido a la aclorhidria, la cual es resistente a la

histamina o pentagastrina. Un 25% de los pacientes con esprué o intolerancia al gluten, también pueden presentarla.

• Autoanticuerpos anti células parietales. Se detectan en casi el 90% de los pacientes con AP, y en hasta el 30% de los familiares de primer grado sin anemia, al igual que en aquellos con endocrinopatías autoimmunes. En sujetos normales, se observa un incremento en relación a la edad (2.5 – 9.6%). Se emplea la técnica de inmunofluorescencia indirecta, utilizando estómagos de ratón, para evitar falsos positivos.
• Autoanticuerpos anti-FI (complejo cobalamina-FI). Su presencia es casi diagnóstica de AP y gastritis tipo A. Pueden ser de dos tipos:

tipo I o “bloqueadores”: impiden unión vit B12 al FI. Se hallan presentes en el 70% de los sueros de los enfermos con AP. Los tipo II o “fijadores” los cuales interaccionan con el complejo vit B12- FI impidiendo su absorción. Se encuentran en el 30–40% de los pacientes con AP, y raramente se los halla en ausencia de anticuerpos tipo I. Ambos anticuerpos se pueden detectar con mayor frecuencia en el jugo gástrico que en el suero.

La hipergastrinemia resulta en la extensión de la gastritis al antro, y por la estimulación, por la aclorhidria, de las células G, productoras de gastrina. La destrucción de las células principales, es la responsable de los niveles descendidos de pepsinógeno I.Biopsia gástrica: realizar múltiples tomas, con los hallazgos anatomopatológicos característicos.

Fuentes

• Hematología Fisiopatología y Diagnóstico. Iván Palomo G., Jaime Pereira G., Julia Palma B. Editoria Universidad de Talca. ISBN: 978-956-7059-85-0
• Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia (Consultado 15/9/2017)