Hiperplasia Tímica
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Hiperplasia Tímica.La hiperplasia tímica (HT) es un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedad de Graves (EG)1. En la mayoría de los casos la HT es mínima e inaparente desde el punto de vista radiológico. La aparición de una HT radiológicamente detectable como una masa mediastínica anterior es infrecuente.
Sumario
Definición
La miastenia gravis es una enfermedad de la placa motora, caracterizada por debilidad y fatiga muscular. El fundamento de esta enfermedad es autoinmune, ya que se producen anticuerpos dirigidos contra el receptor nicotínico de acetilcolina en el músculo estriado. Fue descrita por primera vez en 1672 por Thomas Willis, médico y fisiólogo inglés. La miastenia gravis es, sin duda, la enfermedad autoinmune humana más estudiada y entendida, por lo cual ha servido como modelo para aclarar los mecanismos de otras enfermedades autoinmunes.
Mecanismos de la miastenia gravis
El problema subyacente a la miastenia gravis es la reducción en el número de AchR presentes en las uniones neuromusculares. Esto afecta la contracción muscular, la que depende de la transmisión del impulso dada por la interacción entre la acetilcolina y su receptor. El número reducido de AchR en el músculo produce potenciales de menor amplitud que son incapaces de desencadenar un potencial de acción en todas las fibras. El receptor de la acetilcolina en el músculo es una glucoproteína con un peso molecular aproximado de 250.000 Da, que atraviesa la membrana celular y está constituido por cinco subunidades: dos alpha (α), una beta (β), una gamma (γ) y, finalmente, una delta (δ), en embriones o músculo adulto desnervado, o una epsilon(ε), en músculo adulto inervado; las subunidades α contienen cada una un sitio de unión para la acetilcolina, la cual, luego de unirse, activa un canal iónico. Los AchR se cambian y renuevan constantemente, lo cual explica la mejoría en la miastenia gravis luego de que el ataque autoinmune ha cesado. La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune, ya que diferentes investigaciones han demostrado cinco criterios para darle esta denominación:
- Primero, hay anticuerpos presentes; como se mencionó arriba, 85% de la miastenia gravis es seropositiva para anticuerpos anti- AchR. La mayoría de los anticuerpos son del tipo IgG1 e IgG3, los cuales activan el complemento.
- Segundo, el anticuerpo interactúa con su objetivo; por medio de microscopía electrónica se han demostrado cúmulos de IgG cerca a los AchR en las uniones neuromusculares.
- Tercero, la transferencia pasiva de anticuerpos produce signos y síntomas propios de la enfermedad; esto se ha observado al inyectar anticuerpos a ratones o en recién nacidos de madres con miastenia gravis.
- Cuarto, la inmunización con el antígeno produce un modelo de enfermedad; se ha reproducido el cuadro clínico de la miastenia gravis en diferentes especies luego de inmunizarlas con extractos de AchR.
- Quinto, la reducción en el título de anticuerpos se correlaciona con una disminución en la gravedad de la enfermedad; cuando se utilizan algunas estrategias terapéuticas que reducen agudamente el número de anticuerpos (plasmaféresis) se observa mejoría clínica en corto tiempo
Miastenia gravis y timo
Debido al importante papel de los linfocitos en la patogenia de la miastenia gravis, se propuso que el origen de esta respuesta autoinmune se origina en el timo. Esta hipótesis fue inicialmente postulada por el neurólogo alemán Hermann Oppenheim, en 1901. El vínculo entre la miastenia gravis y los tumores mediastinales, especialmente timomas, fue propuesto por primera vez por el patólogo alemán Carl Weigert, en 1901.
El timo es un órgano linfoide central, en el que las células madre de la médula ósea se diferencian en linfocitos T maduros. Durante el desarrollo de los linfocitos, cualquier exposición a un antígeno resulta en muerte clonal o anergia que garantiza un estado de tolerancia ante este antígeno. La falta o pérdida de tolerancia a un autoantígeno resulta en autoinmunidad. Al parecer, durante su desarrollo en el timo, se produce una falla que hace tolerantes a los linfocitos al AchR.
En pacientes con hiperplasia del timo se han encontrado títulos de anticuerpos contra AchR mayores a los de quienes no tienen hiperplasia. Al comparar los linfocitos B del timo y los de sangre periférica en un mismo paciente, los primeros producen mayor cantidad de anticuerpos que los últimos. Igualmente, en los timos hiperplásicos, se ha encontrado una expresión exagerada de CD23 en los centros germinales, lo cual promueve la diferenciación y la supervivencia de los linfocitos B mediante el aumento de la expresión de bcl-2, que es una proteína que previene la apoptosis. En pacientes mayores de 50 años, se ven con mayor frecuencia timomas, los cuales afectan ambos sexos por igual. Éstos se derivan del epitelio tímico, son de lento crecimiento y, por lo general, están encapsulados. En estos pacientes la gravedad de la miastenia gravis es mayor, con mayores títulos de anticuerpos, mayores anormalidades electromiográficas y peores respuestas a los tratamientos.
El timo también parece tener un papel en la miastenia gravis seronegativa. De estos pacientes, los que presentan anticuerpos MuSK tienen timos histológicamente normales para la edad, mientras que los que no tienen anticuerpos MuSK presentan infiltrados similares a los de la timitis.
Tratamiento
El diagnóstico y los tratamientos médicos de la miastenia gravis no son el objetivo principal de esta revisión. El diagnóstico siempre debe tener un undamento clínico claro que, posteriormente, se confirma mediante algunas pruebas. Existen algunas pruebas que se consideran extensiones del examen neurológico y sobre las cuales no puede basarse únicamente el diagnóstico de miastenia gravis. Éstas son la prueba del paquete de hielo y la prueba con edrofonio (Tensilon®), el cual es un inhibidor de la colinesterasa de muy rápido inicio de acción (30 a 45 segundos). Sin embargo, el edrofonio dejó de fabricarse desde febrero de 2008, por lo que ya no será parte de los instrumentos diagnósticos en el corto plazo
Para confirmar definitivamente el diagnóstico, se deben tratar de identificar los anticuerpos con AchR o MuSK en el suero de los pacientes. De igual manera, existen las pruebas electrofisiológicas que permiten confirmar el diagnóstico y que serían el único soporte en pacientes con miastenia gravis seronegativa (sin anti-AchR ni anti-MuSK). Se utiliza la estimulación nerviosa repetida y la electromiografía de una sola fibra. Asimismo, debido a la asociación de la miastenia gravis con enfermedad del timo, en todo paciente con diagnóstico de miastenia gravis se debe descartar la presencia de timoma, lo cual se logra mediante una tomografía computadorizada (TC) del tórax. Los linfomas y los carcinomas de células pequeñas de pulmón pueden desencadenar síndromes paraneoplásicos miasténicos y, en estos casos, la TC es de ayuda. Por último, la miastenia gravis se ha encontrado asociada a otras enfermedades autoinmunes, como tiroiditis, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, por lo que, ante la menor sospecha clínica, deben estudiarse estas condiciones.
Las bases del tratamiento de la miastenia gravis son mejorar la neurotransmisión en la placa motora y reducir el número de anticuerpos circulantes. Lo primero, que corresponde a la primera línea del tratamiento, se logra con la administración de piridostigmina, un inhibidor de la colinesterasa, en dosis de 1 a 3 tabletas de 60 mg cada 3 a 4 horas mientras se está despierto. Su uso como monoterapia se ve limitado por el perfil de efectos adversos (cólicos abdominales, diarrea, aumento en las secreciones, diaforesis) y por su incapacidad para alterar el curso natural de la enfermedad.
Timectomía
La timectomía en el tratamiento de los pacientes con miastenia gravis es una práctica ya establecida. El primer registro de una cirugía sobre el timo para afectar el curso de la miastenia gravis, se remonta a 1911, cuando fue realizada por el cirujano alemán Ernst Ferdinand Sauerbruch. Se trataba de una paciente de 20 años, con clínica de hipertiroidismo y miastenia gravis; se realizó una timectomía cuya pieza quirúrgica reveló hiperplasia del timo y la paciente mostró evidente mejoría de la miastenia gravis.
Estas primeras timectomías se realizaron mediante un abordaje cervical. Fue sólo hasta 1936 que Alfred Blalock adoptó la esternotomía para abordar el mediastino y fue quién sentó las bases anatómicas para esta técnica quirúrgica. Su primer reporte relata el caso de una mujer de 19 años quien sufría de miastenia gravis grave y en quién se removió un tumor quístico dependiente el timo. Más adelante, Blalock practicó la timectomía en pacientes con miastenia gravis sin timomas asociados y acumuló experiencia total con 20 casos (2 timomas) en los cuales obtuvo mejoría en 13 de 17 sobrevivientes.
Los resultados de la timectomía transesternal en casos de miastenia gravis sin timoma (n=286) y con timoma (n=89) fueron reportados con un seguimiento final de 20 años por Masaoka. En los últimos 5 años, diferentes estudios con un buen número de pacientes han demostrado la utilidad de la timectomía transesternal en el tratamiento de la miastenia gravis y han mostrado tasas de remisión y tasas de paliación variables, que oscilan entre 17% y 75%, y 52% y 99%, respectivamente. Incluso en niños y pacientes ancianos, la timectomía ha demostrado beneficios.
Timectomía toracoscópica asistida por video
EL abordaje más común para la timectomía ha sido la esternotomía media. Sin embargo, la gran invasión del paciente, los cursos postoperatorios en algunas ocasiones lentos y los pobres resultados cosméticos, le restan validez a este abordaje. Si bien la cosmética no es una consideración mayor al momento de decidir una cirugía, la miastenia gravis ocurre frecuentemente en mujeres jóvenes, las cuales podrían rechazar el tratamiento quirúrgico por este hecho. La timectomía VATS ofrece menos invasión del paciente, un curso postoperatorio benigno y corto, y mejores resultados cosméticos , lo cual motivaría a los pacientes y sus neurólogos tratantes a optar por un tratamiento quirúrgico precoz.
Técnica quirúrgica
Se han descrito numerosos abordajes para la timectomía VATS, incluyendo la toracoscopia izquierda, la derecha y la bilateral. Las razones a favor del abordaje izquierdo son la mejor visualización del polo inferior izquierdo del timo sobre el pericardio y del tejido tímico y adiposo que se extiende hacia la ventana aorto pulmonar; aunque parecen razones suficientes, existen limitaciones. El corazón es una estructura de predominio izquierdo, por lo que el espacio para maniobrar el instrumental quirúrgico va a ser menor, al tiempo que es difícil identificar la arteria nnominada y observar su llegada a la vena cava superior. Debido a lo anterior, Yim e Izzat propusieron desde un comienzo el abordaje derecho, el cual es el preferido actualmente. Las ventajas son la mayor maniobrabilidad del instrumental, la más fácil identificación de la vena cava superior y la vena innominada, y la mayor comodidad ergonómica para los cirujanos diestros.
Conclusiones y perspectivas
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune que produce incapacidad, en la cual se ha observado que el timo juega cierto papel en su patogenia. A pesar de las numerosas investigaciones básicas y clínicas que proponen al timo como órgano central de la respuesta autoinmune, aún no hay certeza de esto y toda la evidencia, aunque sólida, se considera circunstancial. A pesar de que existen diferentes tratamientos médicos para el manejo de la miastenia gravis, la mayoría no afecta significativamente el curso clínico de la enfermedad y se limita solamente a controlar los síntomas. Por otra parte, el tratamiento quirúrgico, que consiste en la extirpación del timo y del tejido adiposo del mediastino anterior (timectomía xtendida), ha demostrado ser útil para alterar el curso de la enfermedad, al obtener la remisión completa (pacientes sin síntomas y sin tomar edicamentos) o la mejoría de los síntomas a largo plazo.
Por lo tanto, se considera que a todos los enfermos con miastenia gravis generalizada y a una gran proporción de aquéllos con miastenia gravis ocular (que, en su gran mayoría, terminará generalizándose), se les debe ofrecer la opción de someterse a una timectomía extendida. Actualmente, existen técnicas mínimamente invasivas como la timectomía VATS, que ofrecen buenos resultados, con menos complicaciones y mejor estética para el paciente, por lo que este abordaje, a la luz de la evidencia o falta de evidencia actual, debería ser uno de los preferidos. De cualquier manera, la vía de abordaje para la timectomía debe ser una decisión concertada entre el paciente y el cirujano.
