Metabolismo Oseo
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Metabolismo Oseo. El hueso es un órgano firme, duro y resistente que forma nuestro esqueleto. Está formado prinicplamente por tejido óseo, un tipo especializado de tejido conectivo constituido por células, y por componentes extracelulares calcificados organismo.
Sumario
Remodelación Osea
Es un proceso dinámico en el cual existe una continua destrucción del hueso viejo por los osteoclastos y formación de hueso nuevo por los osteoblastos que pasan a ser osteocitos y se mineraliza el hueso
Resorción Osea
Es un proceso en el que los osteoclastos (que realmente son macrófagos óseos) cavan el hueso formando espacio en su superficie y cavidades en su interior.
Marcadores bioquímicos de formación ósea
Actividad enzimática: Fosfatasa alcalina total en suero (FAT) Isoenzima ósea de la Fosfatasa Alcalina Proteínas sintetizadas por el Osteoblasto Osteocalcina (OC) Es la proteína no colágena mas abundante del hueso. Propéptido Carboxiterminal del procolágeno I en suero
Un nuevo sistema de señales entre las células óseas
Las células del estroma osteblástico estan esencialmente implicadas en la función y diferenciación osteoclástica a traves del contacto célula-célula. Algunos estudios demostraron la presencia de un factor en la membrana de las células osteoblásticas, miembro de la superfamilia de ligandos del FNT [[Factor de Necrosis Tumoral): el RANKL (Ligando Receptor del Activador delFactor Nuclear Kappa-B).
Su producción es máxima en las células indiferenciadas del estroma y se reduce a medida que madura el fenotipo osteoblástico. Estimula la diferenciación, sobrevida y fusión de las células precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida útil. Como resultado permite la expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar sitios de resorción ósea.
Los efectos del RANKL están mediados por su unión a un receptor altamente especifico: el RANK, al cual activan. Es una proteína transmembrana expresada por los osteoclastos. La unión del RANK ( Receptor del Activador delFactor Nuclear Kappa-B con su ligando (RANKL) induce la activación de una cascada de eventos intracelulares que llevan a la diferenciación y activación de los osteoclastos.
Se logro identificar una proteína que inhibe el desarrollo de osteoclastos: La OSTEOPROTEGERINA(OPG) también miembro de la superfamilia de receptores del TNF que funciona como un factor soluble segregado por los osteblastos no anclados a la membrana. Actúa como receptor señuelo uniéndose al RANKL y neutralizándolo, ocupa e impide su unión con el RANK. Inhibe la diferenciación, sobrevida y fusión de los precursores de osteoclastos, bloquea la activación de los osteoclastos maduros e induce a su apoptosis.
En resumen, para diferenciarse y madurar las células de estirpe osteoclástica deben tener contacto directo con los osteoblastos, interrelación mediante la unión de un receptor a su ligando presentes en las respectivas membranas. Si hay suficiente OPG en el medio se unirá al RANKL de los ostoblastos impidiendo su interacción con el RANK de los precursores osteoclásticos lo que frenara el proceso de funcionalización osteoclástica.
RANK-L / OPG-L / ODF / TRANCE: EL LIGANDO
Todas estas diferentes siglas fueron los nombres con el que fue designado el ligando RANKL, hasta llegar al consenso general de designarlo con este ultimo nombre. Esta molécula es un nuevo miembro de la familia de ligandos del TNF. Es un polipéptido de 317 aa. Su mayor producción en el hueso y en la medula ósea esta dado por células estromales de medula ósea, osteoblastos, condrocitos, celulas del mesenquima, periostio, osteoclasto, celulas endoteliales y celulas T.
Tambien se ha encontrado el RNAm del RANKL en tejidos extraesqueleticos, cerebro, corazón, riñon, músculo esquelético y piel. Su producción es mayor en células estromales indiferenciadas, mientras que es reducida en células mesenquimales multipotenciales que terminan en el fenotipo osteoblástico.
El gen promotor de RANKL contiene elementos que responden a glucocorticoides y a vitamina D, como también al factor esencial de transcripción osteoblástica (cbfa-1). En experimentos in vitro el RANKL demostró estimular la diferenciación, sobrevida y fusión de células precursoras osteoclásticas para activar osteoclastos maduros y para prolongar su lapso de vida por inhibición de la apoptosis, de esta manera aumenta el pool de osteoclastos capaces de formar lagunas de resorción.
Otros factores como el factor transformante beta y la PGE2 pueden cooperar con la acción del RANKL. La administración parenteral de RANKL recombinante en ratones in vivo provocan osteoporosis severa asociado con aumento de la actividad osteoclástica, perdida ósea rápida y severa hipercalcemia. En contraste, ratones deficiente en RANKL tiene severa [[osteopetrosis, alteración de la erupción dentaria y faltas de osteoclastos maduros, indicando que el RANKL es requerido para la activación y diferenciación osteoclástica.
RANK: EL RECEPTOR
El efecto del RANKL esta mediado por la unión a su receptor especifico RANK que provoca activación y diferenciación osteoclástica. Esta es una proteína transmembrana de 616 aa., su expresión esta limitada a los osteoclastos, células B y T, células dendríticas y fibroblastos. La activación del RANK induce la osteoclastogenesis in vitro. En modelos in vivo la presencia de RANK es esencial para la diferenciación y activación osteoclástica. Ratones transgénicos con sobreexpresión de RANK exhiben un fenotipo osteopetrotico y descienden la ostoclastogenesis.
La expresión del RANK sobre células osteoclásticas es estable y con una pequeña regulación por agentes osteotropicos, a diferencia del RANKL y de la OPG que están regulados por múltiples factores.
OPG: EL RECEPTOR SEÑUELO
La OPG o factor inhibidor de la osteoclastogenesis es un nuevo miembro de la superfamilia de receptores del TNF. No tiene dominio transmembrana. Es un propeptido de 401 aa. A diferencia del RANKL y el RANK cuya expresión es restringida, la OPG es expresada en altas concentraciones por una variedad de tejidos y tipos de células. En hueso, la OPG es principalmente producida por células de la línea osteoblástica, con aumento de la producción en células mas diferenciadas.
La OPG es un receptor señuelo, actúa neutralizando el RANKL. In vitro la OPG inhibe la diferenciación, sobreviva y fusión de las células precursoras osteoclásticas, bloqueando la activación de osteoclastos maduros e induciendo su apoptosis.
La sobreexpresion de OPG en ratones transgenicos es asociado con severa osteopetrosis, similar a lo que sucede en ratones sin RANK y sin RANKL. En contraste, la disminución de la expresión de OPG se asocia a severos cuadros de osteoporosis, aumento de la actividad osteoclastica, como asi tambien calcificacion arterial severa, lo que indica el papel protector de la osteoprotegerina en el sistema vascular.
La administración parenteral de OPG recombinante en roedores normales produce aumento de la masa osea y previene la perdida ósea inducida por ovariectomía sin los efectos colaterales esqueléticos y extraesqueléticos. Esta acción también es mediada por la leptina, una proteína que es secretada por la masa grasa corporal, pues estimula la producción de OPG
==Agentes que regulan el sistema RANKL/OPG/RANK==. Muchas de las hormonas reguladoras del Ca++ y citoquinas, incluyendo vitamina D3, PTH, PGE2 e IL-11 actúan estimulando la osteoclastogenesis a través de la doble acción de inhibir la producción de osteoprotegerina y estimulando la producción de RANKL, al igual que los glucocorticoides En el otro extremo están los estrógenos que actúan inhibiendo la producción de RANKL
La producción de OPG es estimulada por las citoquinas proinflamatorias, IL 1 , IL 11, FNT á y â, TGF â, estrógenos y Ca++. Mientras que disminuye por la PG E2, GCC, Calcitriol y PTH. Si bien RANKL y OPG estan regulados por varios factores, la expresión de RANK sobre células osteoclásticas se basa en ser estable con una pequeña regulación por agentes osteotrópicos. Como siempre, en el sistema inmune la expresión de RANK sobre celulas T está regulada en más por la IL 4 y el TGF â, la expresión de RANK sobre células dendríticaes es regulada en menos por el ligando CD 40
Fuentes
- [redsalud.uc.cl/ucchristus/endocrinologia/.../metabolismo_oseo.ac]
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