Microalbuminuria
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Microalbuminuria. El término Microalbuminuria ampliamente utilizado es incorrecto. No hay particularmente una Albúmina Pequeña (Microalbúmina) en orina. La Albúmina siempre tiene una PM. de aproximadamente 67 KDa. Microalbuminuria significa pequeña cantidad de Albúmina excretada en un rango comprendido entre 20-200 mg/l de orina. Más precisos y menos comunes son los términos Albumina minima y Albumina sensible (caracterizando particularmente la sensibilidad analítica a su detección).
Según esto, la palabra Microalbuminuria, puede prestarse a mal interpretación, por cuanto sugiere la excreción de una molécula de Albúmina distinta, más pequeña, o con otra conformación. Por este motivo, quienes estamos en este campo actualmente, llevamos la tendencia de comunicar la palabra “ALBUMINURIA” en el tratamiento de la misma, tarea ardua, por cuanto, la bibliografía internacional es persistente en la denominación de Microalbuminuria.
Sumario
Importancia
En términos generales, la podemos incluir como:
- Marcador de injuria endotelial (riesgo cardiovascular)
- Marcador precoz de Nefropatía diabética
- Marcador de Hipertensión arterial.
La relevancia de su dosaje, se denota en que es un marcador siempre “precoz”, lo que permite revertir la patología en curso siempre que se tomen las medidas terapéuticas y profilácticas pertinentes, ya se metabólicas, nutricionales, etc.
Valores de Referencia
Los valores de Albuminuria están por debajo del límite de detección de las tiras reactivas convencionales pero por arriba del valor normal de Albúmina urinaria fisiológica. La Albúmina urinaria originada en el hígado es retenida normalmente por los glomérulos; pero bajo condiciones patológicas es excretada en la orina relacionada con fenómenos de variantes hemodinámicas sistémicas ó renales.
¿Por qué ocurre?
En primer lugar, esta se debe a una alteración en la Permeabilidad Glomerular para lo cual se proponen cuatro mecanismos Patofisiológicos como posibles causas:
- Presión Intraglomerular Elevada.
- Cambios en las Características Eléctricas de la Membrana Basal Glomerular
- Estado alterado de la Contracción de las Células Mesangiales.
Una explicación alternativa ó complementaria, puede ser provista por estudios anatómicos concernientes a lesiones glomerulares o vasculares en la hipertensión esencial. Es concebible que la Albuminuria esté causada por disfunción capilar localizada, potencialmente secundaria a una pérdida local del MECANISMO DE AUTORREGULACIÓN.
Incidencia en enfermedades
Albuminaria y diabetes
La presencia de Albúmina en orina como signo de enfermedad renal, marcó un avance en la Nefrología Clínica desde hace tiempo. Por conveniencia, se define como NORMOPROTEINURIA a la excreción total de proteínas urinarias hasta 200 mg/24 hs en el adulto, y como MACROPROTEINURIA, por encima de este valor.
La detección de una concentración de Albúmina urinaria mayor a 200 mg/l (200g/ml) en pacientes diabéticos indica NEFROPATÍA DIABÉTICA ESTABLECIDA.
En la DMID una excreción de Albúmina en concentraciones entre 20 y 200 mg/l pronostica una subsiguiente progresión a Macroproteinuria, esto se conoce como Microalbuminuria (Albuminuria del diabético) y ocurre también en orinas negativas para las tiras reactivas por cuanto a su sensibilidad de detección.
En la DMID un signo temprano de complicación es la elevada excreción urinaria de Albúmina, causada por :1) una permeabilidad anormal de la membrana glomerular y 2) un incremento de la presión de filtración glomerular ó 3) combinación de ambos factores, todo consecutivo a la Hiperglucemia no controlada.
Cuando la capacidad de reabsorción tubular está saturada para esta filtración de Albúmina, la excreción urinaria de proteínas en general, es paralela a la filtración. Tanto la Albúmina como la Inmunoglobulina G (marcadora de daño glomerular) en orina de diabéticos en reposo son de origen glomerular y están asociadas a una función tubular normal, confirmado por hallazgos de una excreción normal de 2 Microglobulina (PM:11.800 Da), un indicador sensible, aunque no específico, de la capacidad de reabsorción tubular.
Se observa que la elevación de la Ig G no se produce en orina, hasta que la excreción de Albúmina llega aproximadamente a 1000 g/min, lo que señala que, al ser la Albúmina más pequeña que la Ig G, evidentemente cuando hay daño en la Membrana Basal Glomerular, es la que primariamente se pierde, y por otro lado, nos ayuda en detectar precozmente la enfermedad glomerular, antes de que aparezca la Ig.G.
En grupos selectivos de pacientes con DMID se encontró correlación significativamente positiva entre los promedios del control metabólico (indicado por los niveles de Hemoglobina Glicosilada) y la tasa de excreción de Albúmina.
Como Predictor de la Nefropatía Diabética
Entre el 30 y 40% de los pacientes con DMID desarrollan el Síndrome Clínico de la Nefropatía diabética y un 10% de los DMNID, caracterizada por Proteinuria Persistente (> ó = 0.3 gs/24 hs), Hipertensión y deterioro de la función renal, cuya vía final será la Insuficiencia Renal Crónica (IRC). Esta Albuminuria es altamente predictiva del desarrollo de la Nefropatía Diabética Manifiesta ó de manifestaciones de Nefropatía.
En prácticamente todos los pacientes con DMID a pocos años de instalada su anormalidad metabólica, se desarrollan lesiones morfológicas tempranas, tal como el engrosamiento de la Membrana Basal Glomerular y Expansión Mesangial, pero solo un 30% de ellos, desarrolla Nefropatía Diabética, causa común y seria de morbilidad y mortalidad tanto en pacientes Insulino dependientes como en No Insulino Dependientes.
Una vez establecida, la falla renal progresiva es refractaria al tratamiento y “esencialmente irreversible”; de allí la importancia de un screening para Albuminuria previa a la falla renal. En estos pacientes con Albuminuria, el control metabólico estricto, puede retardar la progresión hacia la Nefropatía Diabética Manifiesta o anularla.
Se proponen 5 períodos en el desarrollo de la Nefropatía Diabética, resumidamente:
- Hipertensión Glomerular e Hipertrofia. (5 años del Diagnóstico)
- Lesiones renales con excreción normal de Albúmina. Período Silente.(a los 10 años del Diagnóstico)
- Nefropatía Diabética Incipiente con Albuminuria Positiva (Período cuyo control, puede revertir la progresión a los siguientes). Entre los 10 y 15 años del Diagnóstico.
- Nefropatía Diabética establecida e irreversible. Proteinuria con avance a rango Nefrótico, Hipertensión y caída del Filtrado Glomerular. (Entre los 10 y los 20 años del diagnóstico)
- Falla Renal Crónica. Estadío Urémico. Hemodiálisis. (Entre los 20-30 años del diagnóstico).
Hipertensión Arterial, Enfermedad Cardiovascular
La Albuminuria como se dijo primariamente, sirve como marcador pronóstico de la Hipertensión Arterial Esencial y de la función renal. Con los criterios de selección comúnmente usados, debería ser una realidad en los pacientes hipertensos, asumir una prevalencia de Albuminuria de alrededor del 20%, la cual no está predecida por la edad, el sexo, el índice de masa corporal o la duración de la hipertensión; es decir afectada a la Hipertensión per se. Más aún, la Albuminuria parece ser un indicador de constante aumento o no de la presión arterial. Por lo tanto la determinación urinaria de Albúmina debería contribuir al monitoreo de la terapia antihipertensiva. La presencia de Albuminuria predice eventos cardiovasculares. La Albuminuria en pacientes con Hipertensión Arterial, o pacientes con Diabetes No Insulinodependientes, se asoció con Hipertensión más severa, evidencia de órganos target con daño más avanzado (Hipertrofia Ventricular Izquierda) y mayor prevalencia en grupos de mayor riesgo como los ancianos. Por otra parte, está asociada con una disfunción endotelial generalizada lo que predispone a acelerar la ATEROGÉNESIS. Entre los DMNID, la Albuminuria es un potente marcador de riesgo cardiovascular, más que de nefropatía, independiente de la hipertensión y la hiperlipemia.
Schmitz y Vaeth describieron que de 175 pacientes diabéticos no insulinodependientes, 120 (68%) murieron a los diez años del diagnóstico de su diabetes: 8 de ellos (7%), por enfermedad renal terminal, pero 70 (58%) de infarto agudo de miocardio (IAM), falla cardíaca múltiple, o accidente cerebro vascular (ACV).
También, en los sujetos no diabéticos, la Albuminuria es un marcador de riesgo de Ateroesclerosis prematura: la enfermedad vascular periférica estuvo presente en el 44% de los sujetos con un alto índice de excreción de Albúmina, pero solo en el 10% de aquéllos, el índice de excreción de Albúmina fue de 20 g/min o menos.
El poder predictivo de la Albuminuria excede al del Colesterol Total y a otros factores clásicos de riesgo cardiovascular Una revaloración de los datos del Estudio Framingham mostró que, los índices de mortalidad (haciendo hincapié en los cardiovasculares) fueron significativamente mayores en los pacientes con Proteinuria. Esto fue bien mostrado para la falla cardíaca, el ACV, o la Enfermedad Arterial Coronaria. Además la proporción de eventos cardiovasculares que fueron fatales, dependieron del grado de proteinuria. (A mayor proteinuria, mayor fatalidad).
Albuminuria y Ateroesclerosis Prematura
Deckert y col. discutieron esta relación de la siguiente manera: En pacientes con Albuminuria alta hay similitud en la estructura y alteraciones funcionales de glomérulos y en las paredes de los grandes vasos. La expansión mesangial y la proliferación de la íntima toma lugar en los pacientes con Albuminuria. Bajo estas condiciones, la densidad del Proteoglicano Heparán Sulfato está reducida, en la matriz extracelular de la membrana basal glomerular y en los vasos coronarios.
Este proteoglicano contribuye a unir la Lipoproteínlipasa (LPL) y la Antitrombina III; al disminuir la unión de Antitrombina III desplaza el balance hemostático en dirección procoagulante, llevando al depósito de fibrinógeno en la superficie de la célula endotelial. En los no diabéticos susceptibles, los defectos en la regulación de la biosíntesis de este proteoglicano, llevarán a una densidad de carga reducida, haciendo estos individuos más vulnerables a la Albuminuria y a la Aterosclerosis.
Análisis
Elección de muestra
No existe hasta el momento un consenso sobre la elección del mejor período de recolección de orina para valorar la Albuminuria. En nuestra experiencia hemos optado por indicar al paciente una recolección de orina de 2 hs entre las 5:00 y 7:00 am, por las siguientes razones:
- Es una orina fresca, y concentrada
- Está minutada y puede referirse el valor obtenido en g/min, además de estimarse en esta muestra un Clearence de Creatinina.
- No requiere de recolecciones largas y tediosas para el paciente, sin aditamento de conservante alguno durante la recolección, ni refrigeración.
Cuando se solicita la evaluación de una Albuminuria, se hace indispensable un chequeo previo de orina de 24 hs, para descartar Macroproteinuria y Nefropatía instalada, conjuntamente con análisis de sedimento urinario y Urocultivo NEGATIVO ( causa común de Falsos Positivos para Albuminuria).Mientras el Urocultivo no sea negativo, es inútil procesar una Albuminuria.
Por otra parte, se le debe solicitar al paciente, que el día previo no realice ejercicio físico, y que evite el estrés (también causales de falsos positivos). La fiebre, también es otro factor que debe descartarse por la misma causa. La mujer debe recolectar la muestra con tampón vaginal, para evitar la contaminación con flujo, que es otro interferente. Con respecto a la conservación de la muestra antes de su procesamiento, en términos generales se recomienda llevarla a freezer (-20°C) hasta un mes, o 15 días a 4°C con agregado de una pizca de Azida Sódica. Existe una buena correlación con el dosaje de Albúmina en 24 hs. y períodos cortos de la primera orina de la mañana, con la ventaja de que se eliminan los riesgos de pérdida de micciones y deterioro de la muestra por falta de conservación. La evaluación en períodos de 12 hs, están en controversia, y solo podemos señalar de que un período de 12 hs. nocturno, no sería recomendado por cuanto la Hipotensión Nocturna Fisiológica, que haría una muestra poco representativa. Respecto al efecto del Ortostatismo, se le indica al paciente, que al levantarse a las 5:00 hs y vaciar vejiga, se recueste nuevamente hasta la recolección de las 7:00 hs, para minimizar este efecto.
Técnicas para dosar albuminuria
La mayoría de los estudios son Inmunoquímicos : RIA(Radio Inmuno Análisis) –IDRS (Inmuno Difusión Radial Simple, Técnica de Manccini) – IT (Inmuno Turbidimetría) – ELISA (Enzimoinmunoanálisis).
La precisión y exactitud son comparables entre estos métodos cuando se estudian individualmente. Los rangos analíticos para RIA, IDRS e IT, son aproximadamente similares, reflejando el mismo orden en la Sensibilidad del Ensayo. El ELISA, tiene menor límite de detección (6.25 u/ml).
Se han hecho estudios comparativos entre un test cualitativo de Aglutinación con látex y un método Inmunoturbidimétrico, concluyendo que el método cualitativo provee simpleza y seguridad, pudiéndose considerar un excelente método primario para proteinuria y monitoreo de la población diabética. Por otra parte el método IT cinético, ha mostrado ser muy preciso y sensible.
Estudios realizados sobre RIA indican, que es un método exacto, preciso, reproducible y favorablemente comparable con los métodos publicados previamente.
En estudios comparativos, las diferencias sistemáticas entre la IDRS y RIA e IT y RIA, a bajas y altas concentraciones de Albumina urinaria, respecto al rango de referencia, son pequeñas y no clínicamente importantes. Si valores de RIA para Albúmina urinaria mayor a 30 mg/l son tomados como predictor de Nefropatía, la IDRD e IT detectan estos valores con 100% de Sensibilidad.(sin falsos negativos).
Con ELISA, un mayor grado de desviación es considerado clínicamente significativo, particularmente porque detecta estos valores con menos sensibilidad (74% de Sensibilidad).
Podemos decir que tanto el RIA como IT, son ambos semi mecanizados, y no requieren un alto nivel de tecnología. En cambio, la habilidad en la IDRS, se suscita en usar geles puros, hacer buenos pocillos y consecuentemente una buena lectura de los diámetros.
En nuestra experiencia, durante años utilizamos la IDRS preparando las placas y comprando el Antisuero específico de buena calidad. Comparadas las muestras en series consecutivas, frente a RIA, no obtuvimos diferencias significativas, con un grado de correlación excelente.
Resultados de Análisis
Muestra Positiva
Cuando se hace un screening para proteinuria con tiras reactivas convencionales , no sólo se debe tener en cuenta, la calidad de las mismas, sino también diversos factores físico químicos que llevan a Falsos Positivos ó Negativos:
“Recomendamos amén a nuestra larga experiencia, realizar siempre una prueba al Calor y Ácido de la muestra, por cuanto, significativo número de veces, especímenes negativos para la Tira Reactiva, fueron bien positivos ante este sencillo examen químico, que se confirmó más tarde al dosaje de Albuminuria.”
Referencias
- Zawta B.,Proetzsch R.Albuminuria as a predictor of cardiovascular events. D-6800 Mannheim-1 (Germany)
- Lic. Chiapero Liliana P. Microalbuminuria y Diabetes. Hospital de Niños – Cba.Presencia Bioquímica. 1992.
- Dra. Fiorini María del Carmen. Microalbuminuria como Factor Predictivo de la Nefropatía Diabética. Hospital Italiano- Cba. Revista Presencia Bioquímica.
- Colectivo de autores. Nefrología Clínica – Avendaño – Editorial Panamericana 1998
- Martinez-Maldonado. Tratado de Nefrología- . Ediciones Norma- 1993.
- Colectivo de autores. Microalbuminuria en Normotensos con Riesgo Genético de Hipertensión- Nephron 1991: 57:375-376.
- A. Mimran and J. Ribstein.Microalbuminuria en Essential Hipertensión . Department of Medicine Centre Hospitalier Universitaire. Montpellier. Francia.- Clinical and Experimental Hipertension, 15 (6). 1061-1067 (1993).
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- Diabetic Nephropathy. American Diabetes Association.. Diabetes Care. Vol. 20. Supplement 1 . January 1997.
- Prevention of Diabetic Renal Disease with special reference to Microalbuminuria. The Lancet, Vol 346, October 1995
