Distonía hereditaria sensible
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La distonía sensible a L-dopa secundaria a déficit de GTP ciclohidrolasa 1. Es una enfermedad con herencia autosómica dominante (AD) con penetrancia incompleta causada por mutaciones en el gen guanosina trifostato (GPT) ciclohidrolasa 1 (GTP-CH1).
Sumario
Distonía
La distonía se define como un trastorno del movimiento caracterizado por contracciones involuntarias, con afectación postural persistente o intermitente que provoca movimientos o posturas anormales en distintas partes del cuerpo.
Clasificaciones
Existen varias clasificaciones según la edad de aparición, la distribución anatómica y la etiología. Atendiendo a la causa, se clasifican en primarias (de causa fundamentalmente genética) o secundarias (a una lesión cerebral).
Distonía sensible a L-dopa secundaria a déficit de GTP ciclohidrolasa 1
La distonía dopa-sensible secundaria a déficit de GTP ciclohidrolasa 1, también denominada síndrome de Segawa autosómico dominante, constituye el 5% de la distonías idiopáticas primarias. Se trata de un trastorno esporádico o con herencia AD con penetrancia variable y predominio en mujeres.
Se incluye dentro de los errores congénitos de los neurotransmisores, interviniendo en el metabolismo de la dopamina. Es la distonía con mejor respuesta al tratamiento con L-dopa.
La forma más frecuente es la causada por una mutación en el gen GTP-CH1, localizado en el brazo largo del cromosoma 14q 22.1-q 22.28. La penetrancia incompleta hace imposible predecir la evolución y el desarrollo de síntomas.
El fenómeno de la anticipación ha sido sugerido en algunas familias y se investiga la posibilidad de que su exacerbación pueda deberse a causas virales.
La enzima sintetizada por el gen GTP-CH1 cataliza el primer paso en la síntesis de la BH4, cofactor para la enzima tirosina hidroxilasa que interviene en la síntesis de L-dopa, precursor de dopamina. Su alteración parece producir una disminución de la capacidad de síntesis de dopamina o de su utilización, con alteración del funcionamiento del sistema nigroestriado dopaminérgico.
En cuanto a la clínica, existe variabilidad fenotípica dentro de la misma familia (pies equinos, diplejia o tetraplejia espástico-distónica infantil, escoliosis, tortícolis o parkinsonismo de comienzo en el adulto). Los pacientes con esta enfermedad presentan una disminución de neopterina y de biopterina en LCR que se utiliza para el diagnóstico. La sobrecarga de fenilalanina también se puede aplicar como prueba diagnóstica, ya que existe un defecto subclínico en el metabolismo de la fenilalanina causado por déficit parcial de BH4 en el hígado.
Se debe realizar el diagnóstico diferencial con las distonías de torsión, la enfermedad de Parkinson juvenil, la paraplejia hereditaria espástica, la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Hallevorden-Spatz, enfermedades metabólicas (lisosomales, acidurias orgánicas, homocistinuria), enfermedades adquiridas (hipoxia, kernicterus, ictus, tumores), distonías psicógenas, y otras deficiencias del metabolismo de los neurotransmisores que, aunque muy infrecuentes, son causas de DRD: déficit de tirosina hidroxilasa (en su forma leve con presentación tardía de herencia AR) y déficit de septiapterina reductasa.
El tratamiento con L-dopa y carbidopa a dosis bajas se debe instaurar lentamente (carbidopa-levodopa 25/100mg) de una a tres veces al día para evitar efectos secundarios (sobre todo discinesias), obteniéndose beneficios motores inmediatos o a los pocos días.
Como conclusión, ante un cuadro de distonía focal o generalizada de causa desconocida se debería realizar estudio de neurotransmisores en LCR, esencial para evitar el infradiagnóstico y las formas que no presentan mutaciones en el gen GTP-CH1. El interés de realizar un diagnóstico precoz se debe tanto a la mejoría espectacular de la calidad de vida del paciente con el tratamiento, como a la posibilidad de realizar un consejo genético familiar.
La prevalencia de la distonía dopa-sensible en Inglaterra y Japón ha sido estimada en 0,5 por millón, sin diferencias étnicas.
Tipo de distonías dopa-sensibles
En 1976, describieron un tipo de distonía que se incluye dentro de las distonías dopa-sensibles (dopa responsive dystonia [DRD]) de causa genética en la que existía una fluctuación de los síntomas, que empeoraban al finalizar el día y mejoraban en reposo, con una respuesta espectacular con dosis bajas de L-dopa. Esta distonía está causada por una mutación del gen GTP-CH1 aproximadamente en el 60% de los casos. Puede asociar parkinsonismo, rigidez y bradicinesia, presentes al inicio o durante el curso de la enfermedad.
La sintomatología inicial suele ser el trastorno de la marcha por la posición en equinovaro del pie, de inicio entre el año y 12 años de edad. Ocasionalmente, asocian temblor postural de la mano e hiperreflexia, con extensión distónica del dedo gordo del pie, que se interpreta erróneamente como un signo de Babinski. Se puede extender a otras zonas del cuerpo. La mayoría de estos niños se diagnostican inicialmente de parálisis cerebral.
Existe respuesta marcada a levodopa con resolución completa o casi completa de los síntomas y ausencia, a dosis óptimas de la medicación, de los efectos adversos del tratamiento crónico con levodopa (fenómenos on-off y discinesias). La inteligencia es normal en ausencia de trastornos autonómicos, cerebelosos y sensoriales.
