Incretinas
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Incretinas.Participan en la homeostasia de la glucemia, regulando la secreción de insulina y glucagón de manera dependiente de la glucosa.
Sumario
Definición de incretinas
Las incretinas son hormonas intestinales liberadas al torrente circulatorio en respuesta a la ingestión de nutrientes. Se han identificado las 2 principales incretinas:
GIP
(polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) es un polipéptido de 42 aminoácidos, producido en las células K intestinales que están situadas principalmente en el duodeno y el yeyuno.
GLP-1
(péptido relacionado al glucagón tipo 1); estas hormonas son las que provocan 50 % de la secreción deinsulina por el páncreas. El GLP-1 es un polipéptido de 30 aminoácidos que se libera en las células L intestinales ubicadas principalmente en el duodeno, íleon e intestino grueso.
Mecanismo de acción de GIP y GLP-1
Las hormonas GIP y GLP-1 ejercen sus efectos a través de receptores acoplados a proteínas G. Los receptores de GLP-1 se expresan en las células alfa y beta de los islotes del páncreas, en el sistema nervioso central y el periférico, corazón, riñón,pulmón, tejido adiposo y tracto gastrointestinal, mientras que los receptores de GIP lo hacen en los islotes pancreáticos, el tejido adiposo y el cerebro.
Al unirse al receptor acoplado a la proteína G, tanto la GLP-1 como la GIP producen un aumento del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) intracelular y activan a la proteinkinasa A, la cual cierra los canales de potasio sensibles al adenosín trifosfato (ATP) y, a la vez, induce al incremento de la concentración de calcio intracelular, con la consecuente realización de un sinnúmero de acciones antidiabetogénicas.
Efectos de las incretinas
La GLP-1 produce un mejoramiento en la sensibilidad a la glucosa de las células alfa y beta, estimula la secreción de insulina solo en caso de hiperglucemia, disminuye la glucosa plasmática posprandial y, en ayunas, inhibe la secreción de glucagón, salvo en caso de hipoglucemia; disminuye la hemoglobina glucosilada (HbA1c); enlentece el vaciado gástrico; inhibe la secreción de ácido gástrico y actúa sobre el hipotálamo al producir sensación de saciedad y reducir la ingesta alimentaria. Además de ello, varios estudios in vitro y en animales han mostrado que la GLP-1 inhibe la apoptosis de las células beta, con el aumento de la proliferación de estas y la inducción de su neogénesis a partir de células precursoras.
Al respecto, la GLP-1 también es conceptuada como una molécula de supervivencia debido a sus acciones citoprotectoras, tanto cardíacas como cerebrales. Hoy se conoce que cuando la GLP-1 interactúa con su receptor en la célula beta, se estimulan una serie de vías de señalización posreceptorial y se produce una activación de los fenómenos de proliferación y neogénesis, así como una desactivación de los fenómenos de apoptosis mediante inhibición de caspasas y otras formas de señalización intracelular.
Estudios experimentales en modelos animales con miocardiopatía dilatada han demostrado que la perfusión con GLP-1 produce la mejoría de varios parámetros cardiovasculares como la fracción de eyección, la resistencia periférica y la tensión arterial. También se ha observado en modelos animales, que los tratados con GLP-1 antes del fenómeno de isquemia-reperfusión, el área que se obtuvo de isquemia y de necrosis fue inferior.
La GIP ejerce efectos estimuladores sobre la secreción de insulina dependiente de glucosa y potencia la proliferación y la supervivencia de células , pero no influye sobre la secreción de glucagón ni en el vaciado gástrico.
Como se mencionó anteriormente, el efecto insulinotrófico tanto de GIP como de GLP-1 es dependiente de las concentraciones de glucosa en plasma de una forma directamente proporcional; es decir, a mayor glucemia, mayor efecto insulinotrófico de las incretinas, lo cual implica la existencia de un mecanismo protector contra la hipoglucemia, de modo que resulta muy improbable que en presencia de concentraciones bajas o normales de glucosa en plasma, se secreten grandes cantidades de incretinas, lo que devendría una secreción excesiva de insulina.
Tanto la GLP-1 como el GIP tienen una vida media muy corta, siendo degradadas en minutos por la acción de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4) y dando lugar a péptidos inactivos que no tiene efectos biológicos conocidos Incretinas en el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.
En los pacientes que padecen DM2, la producción y secreción de GLP-1 se encuentran disminuidas, en tanto que las concentraciones de GIP son normales y exhiben, incluso, un efecto insulinotrófico atenuado. Debido a esta diferencia, los esfuerzos por innovar en la farmacoterapia antidiabética se han centrado en la GLP-1, la cual ha mostrado una función más relevante en el control de la glucemia y una potencia superior.
Los estudios han demostrado que la administración de GLP-1 en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 provoca, en respuesta al aumento de glucemia, un incremento de la secreción de insulina e inhibición de la secreción de glucagón, lo cual consecuentemente actúa sobre las glucemias posprandiales y la glucemia basal, sin abolirse la capacidad de respuesta ante la hipoglucemia.
Hasta la fecha se han desarrollado 2 estrategias terapéuticas que actúan sobre el sistema de las incretinas; una de ellas está dirigida a reproducir el efecto de estas hormonas por medio de la utilización de agonistas GLP-1 y la otra está enfocada a potenciar la acción de las incretinas endógenas mediante la incorporación de los inhibidores de la DPP-4.
Agonistas GLP-1
Los incretín miméticos actúan como agonistas sobre los receptores GLP-1, presentan una secuencia semejante a la hormona natural, pero con mayor resistencia a la degradación por la enzima DPP-4.
Con referencia a lo anterior, la exenatida es uno de los medicamentos de este tipo que se ha elaborado. Se trata de un producto sintético derivado de un péptido de 39aminoácidos llamado exendina 4, que se obtiene a partir de la saliva del reptil Heloderma suspectum o monstruo de Gila y presenta 50 % de semejanza con la GLP-1, pero se diferencia en el N-terminal, que le confiere resistencia al DPP-4, mas no atenúa su actividad biológica.
Es un fármaco eficaz en monoterapia y en asociación con hipoglucemiantes orales; no obstante, solo está aprobada para su utilización en tratamiento combinado con metformina o sulfonilurea (o ambos) en pacientes que no hayan alcanzado el control glucémico con estos medicamentos. No se ha estudiado y, por tanto, no se recomienda la utilización conjunta con insulina, meglitinidas ni inhibidores de a-glucosidasa.
También se ha obtenido la liraglutida, un análogo de GLP-1 conjugado con albúmina. Dicha unión permite que la liberación de GLP-1 a partir del sitio de aplicación sea lenta y continua, de esta manera le otorga resistencia a la enzima DPP-4 y prolonga su vida media hasta 13 horas, con lo que permite su administración una vez al día. La adición de la molécula de albúmina ha sido posible gracias a la colocación de una de ácido graso con 16 carbonos en la posición Lis26 de la cadena del péptido relacionado al glucagón tipo 1, además de ello, la liraglutida posee una sustitución Arg34Lis.
Por su parte, los incretín miméticos se administran por vía subcutánea y los efectos adversos atribuibles a este grupo de fármacos son las náuseas y vómitos que van cediendo en intensidad y frecuencia a medida que se sigue el tratamiento. En caso de la exenatida se ha descrito la aparición de anticuerpos en los pacientes, no así para la liraglutida; sin embargo, se ha podido comprobar que estos no conllevan a un impacto clínico importante.
Inhibidores de la DPP-4
Estos fármacos se unen a la enzima DPP-4 e inhiben de una forma reversible la hidrólisis de las incretinas endógenas, con el consiguiente aumento tanto de GIP como de los niveles de GLP-1 plasmático, así como la potenciación de su acción, lo que produce un aumento de la respuesta insulínica y una disminución de la secreción de glucagón.
Sus efectos secundarios son escasos y la tolerancia es buena, pues no aparecen, o lo hacen mínimamente, los efectos gastrointestinales de los agonistas de GLP-1, se pueden administrar por vía oral y no forman anticuerpos; no obstante, tienen un efecto neutro sobre el peso corporal. Actualmente se comercializa la sitagliptina y la vildagliptina.
No existen datos del efecto del tratamiento de los inhibidores de la DPP-4 sobre las complicaciones microvasculares y macrovasculares; y la mortalidad en pacientes con DM2, además de ello se desconoce la seguridad del uso de estos fármacos a largo plazo, puesta esta enzima desempeña un importante papel en el sistema inmunitario; y que tiene como sustratos, además de las incretinas, hormonas gastrointestinales, neuropéptidos citocinas y quimiocinas.
