Neuropatía óptica hereditaria de Leber
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Neuropatía óptica hereditaria de Leber. Es una enfermedad de herencia materna que se caracteriza por la pérdida sub aguda, indolora y bilateral, aunque por lo general no siempre al unísono, de la visión central. Predomina en hombres jóvenes y es causada por mutaciones puntuales del ADN mitocondrial. Esta es una de las neuropatías ópticas hereditarias más frecuentes y altamente invalidante, cuyo diagnóstico de certeza lo constituyen los estudios moleculares.
Sumario
Características epidemiológicas
La enfermedad en el mundo tiene una incidencia aproximada de 1/40 000 habitantes. Se reporta una prevalencia de 1/50 000 habitantes en Finlandia, país con un número de 36 familias de NOHL diagnosticadas, que comprenden casi 1000 miembros. Los estudios en estas familias indican que la penetrancia global de NOHL es más baja que el estimado previo, y que las hembras afectadas tienen una incidencia de descendencia afectada mayor en comparación con las no afectadas.
En el Instituto de Neurología y Neurocirugía de Cuba, Santiesteban y otros comprobaron el diagnóstico de NOHL en 76 sujetos de 13 familias, mediante estudios de biología molecular. En las familias estudiadas por este autor se encontraron los 3 tipos de mutaciones primarias que se describen en esta enfermedad, con una distribución por tipo de mutación primaria similar a las descritas hasta ahora en América y en Europa. La mutación 11 778 como la más frecuente, seguida de la 3 460 y la 14 484, aunque en un porcentaje menor para esta última.7
Actualmente, la mutación de Wallace es considerada como la responsable del 40 al 80 % de los casos con NOHL, a excepción de Japón en que llega al 90 % de los pacientes. La 3 460 y 14 484, también primarias, han sido notificadas entre el 10 y 15 % de estas familias.9,13 Santiesteban comprobó y notificó un aumento en la incidencia de la enfermedad durante los años de la epidemia de neuropatía óptica tóxico nutricional.
La edad de inicio usual descrita por los diferentes autores oscila entre los 15 y 35 años de edad.6,7,12,14,15 En el estudio realizado por Santiesteban, el promedio de aparición fue de 28 a 30 años de edad, mayor en los individuos con la mutación 11 778 en la que dos pacientes con esa mutación sobrepasaban los 40 años al debut.
En relación con el sexo se observa un predominio de afectación de pacientes varones. Newman y otros, en un estudio de 72 afectados de 43 familias con la 11 778, encontraron que 81,9 % eran varones.15 En general, la afectación de varones está entre 77 y 90 % de los pedigríes, excepto en Japón. En los casos estudiados por Santiesteban y otros se produjo un leve predominio de varones 57 %, con excepción de dos familias con la mutación 3 460, en la que hubo un predominio del sexo femenino.
Factores de riesgos
En diferentes estudios se reportan factores tóxicos como el consumo de cigarro,alcohol, deficiencias nutritivas; así como enfermedades intercurrentes, como factores que propician la aparición de la enfermedad, pues todos son capaces de dañar la fosforilación oxidativa y por tanto la producción de ATP. Tal es el caso del cianuro del cigarro y tabaco ya mencionados, y del ácido fórmico proveniente del alcohol metílico que tienen en pequeñas cantidades las bebidas alcohólicas.
Una deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico, llevaría a la acumulación de ácido fórmico y cianuro que son inhibidores de la citocromo c oxidasa, la cual es parte de la cadena de transporte de electrones. Esto puede interferir con la producción de ATP a cuya falta es muy sensible el nervio óptico, porque para su correcto metabolismo requiere grandes cantidades de este nucleótido; por lo cual sería fácil entender la magnitud del daño ocasionado por estos agentes externos.
Manifestaciones clínicas
La presentación de los síntomas es de forma subaguda, con deterioro visual en días o semanas, lo que ocurre al unísono o con un intervalo por lo regular de semanas o meses entre uno y otro ojo. Los estudios psicofísicos como agudeza visual, la visión de color, y el campo visual muestran alteraciones que evidencian el daño en el nervio óptico. La visión de color en el eje rojo verde está muy afectada como es propio de la mayoría de las neuropatías.
Ventura y otros demostraron la afectación en el eje rojo verde en portadores asintomáticos de esta neuropatía. Este déficit se comportó con mayor incidencia y gravedad en los portadores masculinos, no siendo así en las mujeres con la mutación. La misma diferencia intersexo encontró Santiesteban en los estudios de visión de color en la NOE, lo que en esos casos atribuyó en parte al defecto congénito de visión en el eje rojo verde que padece el 8 % de los hombres.
El defecto del campo visual en la NOHL es el escotoma cecocentral denso. Los hallazgos fundoscópicos varían en dependencia del estadio en que llegue el paciente. En los casos de NOHL es característico, al inicio de la enfermedad (etapa presintomática), la tríada de microangiopatía telangectásica , edema de fibras alrededor de la papila y ausencia de fuga de contraste de los vasos en la angiografía fluoresceínica. Las dilataciones capilares y telangiectasias, han sido reconocidas en el segundo ojo afectado aún antes de que comiencen a referirse en él, algún déficit visual.
Los cambios en el fondo de ojo pueden ser mínimos o estar ausentes. Muchas veces el paciente se examina cuando los cambios importantes para el diagnóstico ya han desaparecido y se muestra palidez total del disco sin ningún valor localizador. Se plantea que el aspecto hiperémico es la primera fase de la enfermedad (fase aguda), lo que da paso a la pérdida del haz de fibras papilomacular y seguidamente a la atrofia (fase atrófica), casi total, o total en la mayoría de los casos.
En la etapa aguda es cuando se pierde visión, lo cual ocurre en pocos días. Se observa entonces en el fondo de ojo dilatación arteriolar, edema de fibras nerviosas peripapilares y angiopatía telangiectásica. La mejoría de la función visual es poco frecuente. En portadores asintomáticos con la mutación primaria Santiesteban ha detectado daño funcional mediante estudios más precisos, como la prueba de sensibilidad al contraste y la visión de colores. En el examen de fondo de ojo, observó la dilatación de capilares en pacientes antes de hacerse sintomáticos.
Formas de manifestación
La neuropatía óptica hereditaria de Leber se puede manifestar en otras tres diferentes formas aunque atípicas, además de la clásica forma subaguda de días o semanas de evolución.
- Subclínica
- De desarrollo lento
- De estadio agudo clásico pero con recuperación espontánea.
En la neuropatía óptica hereditaria de Leber subclínica, la agudeza visual disminuye poco. El inicio de la enfermedad de desarrollo lento es por lo regular en la niñez y el resultado visual es favorable.
Según Newman y otros autores, la mutación que portan los pacientes determina la agudeza visual final y la posibilidad de recuperación. Los pacientes más afectados con la mutación 11 778 pueden llegar a no percibir la luz. Los que presentan una forma grave de la mutación 3 460 pueden preservar la percepción de ésta. Casos con la mutación 15 257 y 14 484 perciben movimiento de mano y cuenta dedos. Sólo el 4 % de la 11 778 muestra recuperación después de 36 meses del inicio de la enfermedad; 22 % de los pacientes con 3 460 después de 68 meses; 28 % de los pacientes con 15 257 y 37 % de los pacientes con 14 484 después de 16 meses.
En relación con el pronóstico visual, en un estudio reciente Ramos y otros detectaron correlación entre el tamaño del disco óptico y el grado de recuperación visual, y describen mayor recuperación en enfermos con discos ópticos de mayor diámetro.28 Esto hace pensar en que la anatomía del disco pudiera jugar un papel protector o de riesgo. En ese estudio también se encontraron diferencias importantes en las medidas del disco óptico entre portadores y enfermos, con mayores diámetros para los portadores de NOHL y menores en enfermos. El por qué el tamaño del disco constituye un factor protector en el caso de discos grandes, se entiende si analizamos la anatomía del disco óptico.
Estructuralmente el nervio óptico está constituido por los axones de fibras nerviosas retinianas que emergen agrupadas en paquetes de fibras, en número alrededor de 1,5 millón. En discos ópticos pequeños estas fibras emergen por una cavidad más estrecha y además al pasar por los orificios de la lámina cribosa, los cuales son angostos, asimétricos y desalineados, se incrementa la probabilidad de sufrir daño. De esta forma un disco óptico grande tendrá menor riesgo de daño axonal ante la agresión de agentes exógenos y endógenos, como es el caso de los factores de riesgo identificados para la enfermedad.
Una pequeña proporción de los pacientes con NOHL y sus familias tienen otros síntomas acompañantes, algunos afectados presentan defectos en la conducción cardíaca. Nikoskelainen, Puomila y otros autores describen que en los pacientes finlandeses y en las familias japonesas los síndromes de preexitación como el Wolff-Parkinson-White y el Lown-Ganong-Levine son frecuentes. La mutación del ADN mitocondrial causante de NOHL, podría contribuir a la aparición de estos síndromes, como ha sido notificado en pacientes y familiares (con mutación 11 778).
Se han descrito varios problemas neurológicos menores, como reflejos osteotendinosos alterados y mioclonus. En algunas familias con NOHL se ha asociado la mutación 11 778 a la esclerosis múltiple, rara comorbilidad, por lo que han sido consideradas las mutaciones de NOHL factores de riesgo en su fisiopatología. La neuropatía óptica hereditaria de Leber también puede estar asociada a distonía; en un estudio reciente se detectó una nueva mutación del ADNmt, 3697G A/ND1, capaz de producir la enfermedad unido a distonía espástica, alteración descrita en una familia en ausencia de las mutaciones primarias conocidas de esta neuropatía.
Esta mutación también puede causar otra enfermedad mitocondrial que cursa con miopatía, encefalopatía, acidosis láctica y accidentes vasculares encefálicos (MELAS). Estas asociaciones raras, han sido descritas de forma aislada por algunos autores. Se conoce que otros factores genéticos pueden contribuir con la expresión clínica de la enfermedad.
Diagnóstico
El diagnóstico de certeza de NOHL se realiza mediante la comprobación por estudios moleculares de mutaciones en el ADNmt, ya sean primarias o asociación de secundarias. Esto unido a las características clínicas antes descritas.
La anamnesis, la herencia materna en la mayoría de los casos, el examen psicofísico, el fondo de ojo, unido a otros exámenes como la tomografía de coherencia optica (OCT) y las neuroimágenes ayudan a confirmar clínicamente la enfermedad.
Barboni describe 38 pacientes con NOHL y encuentra en el estudio mediante OCT aumento del grosor de la capa de fibras nerviosas (CFN) mayor en los sectores superior, inferior y nasal en las fases precoces y una disminución difusa en todos los cuadrantes en estadios de atrofia; además comprobó que los pacientes que recuperaban agudeza visual, tras la fase aguda, tenían un grosor de CFN mayor en los cuadrantes superior, inferior y nasal con respecto a los que no recuperaban visión.
Seo, en su estudio comparativo mediante el estudio con OCT del grosor de la CFN en 30 pacientes, demostró un incremento significativo del espesor de la capa de fibras en la fase aguda en el grupo con la mutación 11 778, así como una disminución mayor en fase tardía de este grupo en relación a los enfermos con la mutación 14 484. Estos nuevos medios diagnósticos unido a los estudios moleculares, están demostrando su utilidad en esta neuropatía.
Tratamiento
Hasta la fecha no existe un tratamiento específico. En un estudio caso-control con pacientes portadores de mutaciones 14 484, 3 460 y 11 778 recibieron tratamiento combinado de idebenona/vitamina B2/vitamina C, sin mejoría visual ni detención del curso de la enfermedad. En los últimos años, se ha adelantado mucho en temas como neuroprotección, apoptosis, enfermedades neurodegenerativas y terapia génica, por lo que en un futuro podrían emplearse estos conocimientos para encontrar agentes terapéuticos efectivos en la NOHL; la terapia génica pudiera ser un buen comienzo.
Fuentes
- Neuropatía óptica hereditaria de Leber (en línea). Consultado: 11 de julio de 2012. Disponible en: www.revoftalmologia.sld.cu
- Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies (en línea). Consultado: 11 de julio de 2012. Disponible en: www.ncbi.nlm.nih.gov
- Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy (en línea). Consultado: 11 de julio de 2012. Disponible en: www.sciencemag.org
- X-Inactivation patterns in females harboring mtDNA mutations that cause Leber hereditary optic neuropathy (en línea). Consultado: 11 de julio de 2012. Disponible en: www.molvis.org
- Treatment of Leber's hereditary optic neuropathy: theory to practice (en línea). Consultado: 11 de julio de 2012. Disponible en: www.ncbi.nlm.nih.gov
